藥物相互作用致三酰甘油升高1例

孫臻，黎俊禹，胡代菊，胡曉文,蘇丹，楊昭毅

移植后真菌感染是常見的并發癥，死亡率高[1-2]。伏立康唑(VOZ)抗菌譜廣、活性強，因此在移植術后真菌感染的治療與預防上應用日益廣泛。VOZ通過肝臟CYP450酶(CYP)系CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，與多種藥物之間存在著相互作用。本案例即為1例肝移植術后病人抗真菌感染治療過程中表現出VOZ與西羅莫司明顯相互作用引起三酰甘油升高的典型案例，筆者通過該案例介紹藥物不同相互作用引起不良反應的識別、處理及相關機制。藥物相互作用對器官移植術后病人調整免疫抑制劑的劑量有著重要意義，同時也是臨床藥師開展藥學監護的重要切入點。

1 病史摘要

男，36歲，2月前開始無明顯誘因下出現胸部不適，主要位于右側上胸部，深呼吸時明顯，病人一直未重視，但是上述癥狀持續存在。病人于1月前在外院就診，經胸部CT檢查發現肺內異常，開始給以注射用美洛西林舒巴坦(3 g，每8小時1次)聯合注射用替考拉寧(200 mg，每日1次)抗感染治療1周，復查胸部CT病灶無明顯吸收。后于2016-11-01開始給以注射用VOZ(200 mg，每12小時1次)抗真菌感染治療，10 d后復查胸部CT提示病灶較前有所吸收。于2016-11-15改為VOZ片(200 mg，每12小時1次)序貫治療，病人現仍有右上胸部不適，較前略有減輕。

該病人有乙肝及肝癌病史，2015年5月份于外院行肝癌手術肝移植，術后長期服用他克莫司膠囊(0.5 mg，每日3次)、西羅莫司片(1 mg，每日1次)，定期監測藥物濃度，結果均在正常范圍內；現為進一步治療，遂于2016年11月24日來安徽省立醫院，門診擬“胸悶待查，肝癌移植后”收住呼吸內科。

圖1 肝移植術后長期應用伏立康唑和西羅莫司入院后三酰甘油和西羅莫司的血樣檢測值

該病人此次胸部不適自發病以來，因長期腹瀉而服用米曲菌胰酶片(244 mg，每日1次)。此次入住安徽省立醫院后給予VOZ片(輝瑞制藥有限公司，批號F10215530，0.2 g，每日2次)抗真菌治療，根據病史繼續給予移植術后開具的藥物：他克莫司膠囊(安斯泰來制藥有限公司，批號OE2061A,0.5 mg，每日2次)、西羅莫司片(輝瑞制藥有限公司，批號F91692,1 mg，每日1次)、熊去氧膽酸膠囊(750 mg，每日3次)、恩替卡韋分散片(0.5 mg，每日1次)；住院期間根據情況加用腎衰寧片(1.8 g，每日3次)、注射用還原型谷胱甘肽(1.2 g，每日1次)、發酵蟲草菌粉Cs-4(金水寶膠囊,0.99 g，每日3次)對癥處理。

于住院第7日(2016-11-30)查血生化示：總膽固醇2.80 mmol/L，三酰甘油7.74 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.5 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇0.85 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇1.45 mmol/L。結合該病人入院前最近一次體檢報告，其血脂相關檢查包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油數值未見異常，臨床藥師分析該病人三酰甘油異常升高可能是西羅莫司所致，考慮病人抗真菌治療療程未滿，遂建議醫生立即停用西羅莫司并檢測西羅莫司血藥濃度，醫生采納，予停用西羅莫司。

住院第7日回報西羅莫司血藥濃度為20 ng/mL，住院第14日(2016-12-07)西羅莫司血藥濃度為7 ng/mL，住院第21日(2016-12-14)復查血生化示：總膽固醇2.75 mmol/L，三酰甘油4.77 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.52 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.12 mmol/L，極低密度脂蛋白膽固醇1.11 mmol/L，血樣檢測值變化趨勢如圖1所示。

2 結果

根據國家藥品不良反應監測中心指定的因果關系評價方法，采用標準化算法Naranjo評定法[5]，評分為4分，判定為可能。即該肝移植術后病人并發高三酰甘油血癥很可能是西羅莫司引起。

3 討論

3.1 三酰甘油升高的常見原因分析 三酰甘油與動脈粥樣硬化性心血管疾病風險密切相關[3]。三酰甘油大部分是從飲食中獲得的，少部分是人體自身合成的。三酰甘油增高[4]主要見于家族性高三酰甘油血癥、家族性混合性高脂血癥、冠心病、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退、膽管阻塞、糖原累積癥、酗酒、急性胰腺炎。因不良生活習慣導致的三酰甘油升高，是因為三酰甘油大部分是從飲食中獲得，當進食大量脂肪類，尤其是動物脂肪食品后，可測得體內三酰甘油水平明顯升高；而過多的碳水化合物、尤其是加工精細的糧食進入體內后，則引起血糖升高，合成更多的三酰甘油，從而引起三酰甘油檢測值的升高。

通過該病人病史可知其無上述疾病，直系家屬亦否認心血管疾病，同時，其近年來飲食規律且以清淡為主，在排除這些因素后高度懷疑三酰甘油的升高與藥物的使用相關。

3.2 高三酰甘油與藥物相關性分析 本例病人在入院治療期間，口服VOZ片同時使用的藥物包括他克莫司、西羅莫司、熊去氧膽酸膠囊、恩替卡韋分散片、腎衰寧片、注射用還原型谷胱甘肽、金水寶膠囊，其中，他克莫司、西羅莫司、恩替卡韋分散片、熊去氧膽酸膠囊在院外一直服用，于治療第7日后查三酰甘油提示升高，停用西羅莫司8 d后復查三酰甘油數值下降近一倍。該病人服用的西羅莫司與三酰甘油異常升高有合理的時間關聯性，且三酰甘油升高為該藥已知的不良反應，停藥后三酰甘油指標下降。結合該病人入院前最近一次體檢報告，其血脂相關檢查包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油數值未見異常，提示該病人既往一直使用該藥未見該不良反應發生，故考慮此次藥物不良反應的發生與合并用藥有關。其Naranjo[5]評分為4分，判定為可能。

3.3 西羅莫司致三酰甘油升高的相關機制分析 西羅莫司作為雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，可通過雷帕霉素靶蛋白復合體1(mTORC1)以及雷帕霉素靶蛋白復合體2(mTORC2)起作用[6-7]。多項動物研究以及臨床研究表明mTOR，特別是mTORC1，對于調節脂肪的穩態具有重要作用。整體來說mTORC1和mTORC2主要促進脂肪細胞的形成及脂肪合成；此外mTORC1主要抑制脂肪的分解以及β氧化，進而促進能量的儲存[8]。西羅莫司通過mTORC1對脂肪細胞的形成、脂肪合成、分解、儲存、轉運以及β氧化起重要作用[9]，mTORC2主要參與脂肪細胞的形成[10]。

該病人2015年肝移植術后一直服用西羅莫司，最近一次體檢報告提示三酰甘油未見異常，使用VOZ后于本院檢查三酰甘油異常升高應高度懷疑是藥物相互作用引起。西羅莫司說明書中指出三酰甘油值升高為常見不良反應，合并用藥產生相互作用時，不良反應發生率增加。臨床常見的藥物相互作用主要表現在藥動學相互作用，即藥物在吸收、分布、代謝和排泄環節上的相互影響，其中代謝相互作用約占全部藥物相互作用的40%[11]；大約有60%的處方藥需經過CYP酶代謝，主要是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4五種，占CYP酶的95%。其中大約55%的藥物經CYP3A4代謝[12]；另外，P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是一種藥物轉運蛋白，可將細胞內的藥物泵出胞外，降低細胞內的藥物濃度，從而減少藥物的吸收，引起血藥濃度降低，減輕細胞毒性或產生耐藥性。反之，血藥濃度增加，細胞毒性增加。常見的P-gp底物及抑制劑有紅霉素、伊曲康唑、他克莫司、西羅莫司等[13]。

對該病人而言，其所用藥物VOZ與他克莫司均為CYP3A4酶抑制劑[14]，均有可能通過抑制CYP3A4代謝酶活性而引起西羅莫司代謝異常使得其血藥濃度升高。Mathis等[15]報道2例長期服用西羅莫司病人分別口服VOZ、氟康唑后引起西羅莫司血藥濃度升高；Surowiec等[16]報道1例病人在口服西羅莫司后76.5 h、91.3 h分別靜脈給藥VOZ420 mg，發現西羅莫司血藥濃度在使用VOZ后48 h濃度達到給藥前的2倍。西羅莫司作為腸道中P-gp的底物之一，其生物利用度和消除程度均有可能受P-gp抑制劑的影響[17]，西羅莫司和他克莫司雖然是較弱的P-gp抑制劑[18-19]，但兩者同時使用可能增強P-gp抑制作用，從而引起血藥濃度升高。

綜上可知，西羅莫司作為一種新型免疫抑制劑，用于病人移植術后排異反應，同時，在接受治療的病人中存在該藥物引起高脂血癥的可能性。林俊等[20]報道2例腎移植術后病人口服西羅莫司發生單純三酰甘油升高。陳琰等[21]報道8例病人口服西羅莫司發生高膽固醇血癥合并高三酰甘油血癥。結合文獻報道及此次病例病人使用VOZ抗真菌治療的情況，由ADR發生時間相關性分析，本例病人三酰甘油的升高主要考慮因CYP3A4代謝酶抑制而引起西羅莫司血藥濃度升高至正常值4倍，從而影響脂肪代謝，主要表現為高三酰甘油血癥。

3.4 藥物相互作用機制導致三酰甘油升高的處理對該病人而言，其所用藥物VOZ(CYP3A4酶底物、CYP3A4酶強抑制劑)，西羅莫司(CYP3A4酶底物、P-gp糖蛋白底物)，他克莫司(CYP3A4酶弱抑制劑、P-gp糖蛋白抑制劑)之間均有可能因不同相互作用機制而引起他克莫司、西羅莫司代謝異常使得其血藥濃度發生變化[14]。

某廠家說明書中雖提及他克莫司可引起高三酰甘油血癥，但該病人所用他克莫司廠家說明書并未提及該不良反應，同時，查閱國內外文獻未見他克莫司引起高三酰甘油血癥的報道，由此推測本例病人三酰甘油的升高由他克莫司引起的可能性較小。

同時，經與文獻[14]對比顯示西羅莫司與他克莫司不良反應表現不同，在代謝方面，西羅莫司以高三酰甘油血癥為主，他克莫司以血糖升高為主；另外，西羅莫司還常見口唇黏膜病變，如口唇潰瘍、白班，而他克莫司比較少出現；綜上，臨床藥師高度懷疑本例病人三酰甘油的升高與VOZ影響CYP3A4酶代謝及P-gp糖蛋白底物活性而引起西羅莫司血藥濃度增高有關，結合Saad等[22]文獻報道，藥師建議臨床醫師先停用西羅莫司，并檢測他克莫司與西羅莫司血藥濃度動態變化。停藥后第一周和第二周復查血藥濃度，西羅莫司谷濃度由20 ng/mL降至正常范圍，三酰甘油也隨之顯示出明顯的下降趨勢(圖1)。

4 結論

本病例提示臨床，在使用VOZ期間合并用藥可導致經CYP450酶代謝藥物的血藥濃度發生變化，若藥物濃度升高則增加不良反應發生風險，若藥物濃度降低則不能達到藥物治療濃度，因此需要重視藥物相互作用。在VOZ抗真菌治療過程中，必須同時使用某種經CYP450酶代謝的藥物時，并且病人所服藥物具有發生P-gp相互作用的可能性，應該調整給藥方案并做好相應的藥學監護。