阿帕替尼治療晚期乳腺癌20例

宋永波，趙璐，杜小明，張長永，曹玉文

乳腺癌是女性最易發(fā)的惡性腫瘤，同時也是女性腫瘤致死的首要元兇。目前統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2014年全世界乳腺癌發(fā)病人數(shù)約為170萬，占全球女性所有腫瘤發(fā)病人數(shù)的25%，且乳腺癌死亡人數(shù)約52萬，占女性所有腫瘤死亡人數(shù)的15%[1]。而其中轉(zhuǎn)移性乳腺癌又是防治重點中的難點，除了化療，內(nèi)分泌治療或靶向治療對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人都有著重要作用，但經(jīng)上述治療后大多數(shù)病人最終都會產(chǎn)生耐藥，進而導致再次復發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，對于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，新的藥物研究迫在眉睫[2]。抗血管生成是一種重要的抗癌策略，在乳腺癌和其他惡性腫瘤中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFRs)在腫瘤血管生成中起著關(guān)鍵作用[3]。貝伐單抗作為抗VEGF的靶向治療藥物，對晚期乳腺癌病人的無進展生存期(PFS)有明顯改善，但是卻無法提升病人的總生存期(OS)[4-5]。如舒尼替尼、拉帕替尼和索拉非尼等作為抗VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑的靶向藥物臨床獲益也甚微[6-7]。近年來，阿帕替尼作為新的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑的靶向藥物，在不同類型的癌癥中均表現(xiàn)出令人滿意的療效和可接受的毒性。并且于2014年被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于三線或者三線以上晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療[8-11]。同時Hu等[12-13]在2014年進行的多中心Ⅱ期研究結(jié)果顯示，阿帕替尼能提高遠處轉(zhuǎn)移三陰性和非三陰性乳腺癌病人的PFS。但是上述研究均未涉及與姑息治療的對比，故本研究組進行本次研究以明確阿帕替尼對晚期乳腺癌病人預后的影響及與姑息治療的對比情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年5月至2017年6月皖北煤電集團總醫(yī)院及宿州市立醫(yī)院經(jīng)病理學確診的44例乳腺癌病人，中位年齡52歲，臨床分期均為Ⅳ期，既往接受過一線、二線及三線治療后病情出現(xiàn)進展，所有腫瘤病灶根據(jù)RECIST實體瘤的療效評定標準均有可測量的靶病灶，卡氏功能狀態(tài)評分(KPS評分)≥70分或者體力狀況評分(ECOG評分)≤3分，病人治療前查血常規(guī)及肝腎功均無明顯異常，無明顯治療禁忌證(見表1)。

本次治療研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，且取得病人或其近親屬的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療 20例病人接受阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號15021517-171008KA)治療起始量為500 mg，1日1次，每日定時餐后30 min后服用，每4周為1個療程，直至病人病情出現(xiàn)進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，治療期間每日常規(guī)監(jiān)測血壓，每周復查血常規(guī)、肝腎功能及尿蛋白，當治療過程中出現(xiàn)1級及2級不良反應(yīng)時予以對癥處理，待恢復正常后繼續(xù)予以500 mg治療，當出現(xiàn)3級或4級以上的不良反應(yīng)時，予以暫停或減少阿帕替尼劑量至250 mg，1日1次，若仍不能耐受則予以停藥。24例病人拒絕使用阿帕替尼、價格較高的內(nèi)分泌治療藥物及其他靶向治療藥物，或身體不能耐受靜脈化學治療的病人均予以對癥及支持治療，例如中藥、生物免疫制劑、止痛及深部熱療等治療方式。病人或其近親屬已簽署拒絕治療同意書。

表1 阿帕替尼(觀察組)及姑息治療(對照組)晚期乳腺癌44例一般資料比較

注：ER為雌激素受體，PR為孕激素受體，HER-2為人表皮生長因子受體-2，ECOG評分為體力狀況評分

1.2.2 評估方式 病人第1次口服阿帕替尼4周后予以病情評估，以后每8周至2月評估1次，按照RECIST評價目標病灶，分為以下4種情況：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情進展(PD)及病情穩(wěn)定(SD)，有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。評價病人預后指標有PFS(從服用阿帕替尼治療開始直至腫瘤進展或病人死亡時間)及總生存期(從服用阿帕替尼治療開始直至病人死亡時間)。

1.2.3 不良反應(yīng) 根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評估標準及阿帕替尼說明書中不良反應(yīng)說明綜合評價阿帕替尼不良反應(yīng)，其中有血液學不良反應(yīng)(骨髓移植)及非血液學不良反應(yīng)，非血液學不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿及手足綜合征，依次分為0～4級。

2 結(jié)果

2.1 OS和PFS 阿帕替尼組病人的中位OS為14個月，長于姑息治療組的中位OS 6個月，兩組生存曲線比較如圖1，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，阿帕替尼組病人的中位PFS為11個月，長于姑息治療組的中位PFS 4個月，見圖2，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 阿帕替尼及姑息治療44例晚期乳腺癌病人Kaplan-Meier總生存曲線

圖2 阿帕替尼及姑息治療44例晚期乳腺癌病人Kaplan-Meier無進展生存曲線

2.2 臨床療效評估 兩組臨床療效具體數(shù)據(jù)見表2，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 阿帕替尼(觀察組)及姑息治療(對照組)44例晚期乳腺癌病人治療效果比較

注：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進展(PD)，有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD；a示與對照組比較，χ2=14.204，P=0.003

2.3 不良反應(yīng)觀察 口服阿帕替尼治療中，最常見的不良反應(yīng)有高血壓、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿及手足綜合征。高血壓反應(yīng)多為1～2級；骨髓抑制中以白細胞減少最為常見，多為1～2級；胃腸道反應(yīng)常見的表現(xiàn)為惡心嘔吐及食欲減退，多為輕度；蛋白尿以+為主；手足綜合征多表現(xiàn)為手和/或足出現(xiàn)伴有疼痛的紅斑和腫脹，并伴有脫皮。治療過程中無因為不能耐受不良反應(yīng)而停止阿帕替尼靶向治療，有2例出現(xiàn)4級反應(yīng)停藥改善后，間斷口服，有3例出現(xiàn)2～3級不良反應(yīng)予以減量及對癥處理，好轉(zhuǎn)后繼續(xù)間斷口服(口服2周后休息1周)，見表3。

表3 晚期乳腺癌病人20例口服阿帕替尼不良反應(yīng)顯示/例

3 討論

晚期乳腺癌的治療一直是困擾臨床醫(yī)師的難題，特別是對于激素受體陰性或者內(nèi)分泌治療無效的病人，化療仍是首選治療方法，常用藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱、鉑類及長春瑞濱等，療效異質(zhì)性較大，其PFS多為6～9月，很多病人都會出現(xiàn)耐藥而致病情再次進展或出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)[14-15]。特別是出現(xiàn)過重度不良反應(yīng)的晚期乳腺癌病人，很多都會選擇姑息對癥支持治療。而靶向藥物也是治療晚期乳腺癌的治療選擇之一，常用的藥物有抗HER-2(人表皮生長因子受體-2)的單抗、酪氨酸激酶抑制劑及血管生成抑制劑。

阿帕替尼是一種抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移。該藥于2014年10月被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療，雖然其現(xiàn)在還未被批準用于治療其他腫瘤，但是也已經(jīng)在多種腫瘤中開展臨床研究，并且取得令人鼓舞的結(jié)果。其中在乳腺癌中，有研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼在非臨床試驗環(huán)境下對轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人顯示了良好的治療效果和安全性[12-13,16]。而劉凱、毋永娟[17]的研究表明晚期乳腺癌病人在一線、二線治療失敗情況下嘗試給予靶向藥物阿帕替尼治療是可獲得生存收益的。上述研究結(jié)果也與本次研究結(jié)果相符，因為較多晚期乳腺癌病人由于各種原因未能行化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療，僅能予以姑息治療，所以本次研究選取了姑息治療組作為阿帕替尼的對照組。本研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼組病人的總生存期和PFS都明顯高于姑息治療組，也略高于前期研究中化療病人的PFS，而且有明顯的DCR優(yōu)勢。因為課題組前期研究胃癌病人對“750 mg，每日1次”劑量均顯示出明顯的不能耐受，故本次研究起始劑量設(shè)為“500 mg，每日1次”，“500 mg，每日1次”的劑量有較好的耐受性，出現(xiàn)的不良反應(yīng)予以對癥處理后大多數(shù)能好轉(zhuǎn)，仍不可耐受的病人減量至“250 mg，每日1次”后均能耐受。本次研究也有很多不足，首先，納入的病例數(shù)較少，其次，少數(shù)病人的治療時間稍短，隨訪時間較短，最后，缺乏阿帕替尼與化療組的比較。本研究組將在隨后的研究中改善上述不足，進而得出更加全面、系統(tǒng)和有說服力的結(jié)果。

本次研究結(jié)果表明，對于化療效果較差、未能行其他靶向藥物及內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌病人，阿帕替尼“500 mg，每日1次”的劑量可以獲得比姑息治療更有優(yōu)勢的生存時間和DCR，且安全性較高。這為未來晚期乳腺癌的病人提供了新的治療方向，當然阿帕替尼治療晚期乳腺癌的明確療效仍需后期更多可靠的研究來進一步證實。