血清同型半胱氨酸及載脂蛋白A-Ⅰ水平與冠心病的關聯(lián)分析

李鎮(zhèn)，邵名亮，胡龍，馮啟凡

冠狀動脈硬化性心臟病，簡稱冠心病，其在我國居民所有死亡疾病構成中所占的比例已達40%以上，成為居民的首要死因[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，可通過促進血管平滑肌細胞的增殖進而形成動脈粥樣硬化[2]。臨床流行病學研究證明，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是冠心病的危險因素[3-4]。血脂異常是冠心病的另一重要危險因素，載脂蛋白(Apo)對脂蛋白的結構與功能起著決定性作用。先前研究表明，較低的高密度脂蛋白(HDL)水平與冠心病發(fā)病風險增加有關[5-6]。ApoA-I(載脂蛋白A-Ⅰ)是HDL中最主要的Apo，F(xiàn)lorvall等[7]發(fā)現(xiàn)，相對于其他脂蛋白以及Apo指標，ApoA-I對于預測心血管疾病預后的作用最強。但是，同樣有研究表明血清Hcy與ApoA-I水平之間存在一定的相關性[8]。目前國內同時分析Hcy及ApoA-I與冠心病風險關系的研究不多，且樣本量較小。因此，本研究同時分析血清Hcy與ApoA-I水平，基于較大的樣本量來探討二者與冠心病之間的獨立關聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年11月至2018年2月在宣城市人民醫(yī)院經冠脈造影初次診斷為冠心病的病人168例，男性108例，女性60例，年齡范圍為38～78歲，年齡(61.4±7.1)歲。冠心病的診斷標準為左主干、左前降支、回旋支冠狀動脈和右冠狀動脈中至少一支冠狀動脈狹窄≥50%[9]。根據冠狀動脈狹窄累及部位及支數，將冠心病病人嚴重程度分為單支病變、雙支病變、多支病變組。左主干冠狀動脈病變者，無論是否累及左前降支、左回旋支，均視為雙支病變，若同時累及右冠脈病變，則視為多支病變組。根據造影結果，對冠狀動脈病變程度計算SYNTAX評分，根據評分結果再分為低危組(1～22分)、中危組(23～32分)及高危組(>32分)[10]。對照選擇同期在該院檢查，根據相關癥狀及心電圖改變排除冠心病，必要時予以行冠脈CT血管造影(CTA)或行冠脈造影檢查排除冠脈病變的人群，對照組均未服用葉酸、B族維生素、Hcy、抗癲癇藥物、降脂藥物，符合納入標準的共179例。男性114例，女性65例，年齡范圍為40～77歲，年齡(60.5±7.3)歲。本研究中所有病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 指標檢測 抽取研究對象清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心后分離血清。血清Hcy采用循環(huán)酶法測定，采用日立7600全自動生化分析儀檢測。血清ApoA-I、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及低密度脂蛋白(LDL)采用美國BECKMAN DX-800型生化分析儀，試劑盒購自北京利德曼公司。所有實驗步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較分析 兩組年齡、病人年齡>60歲者、性別、吸煙史、家族史、糖尿病史以及TG比較均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。冠心病組病人體質指數、高血壓史構成比、血清TC及低密度脂蛋白(LDL)水平顯著高于對照組(P<0.05)，具體見表1。

表1 冠心病組與對照組一般特征資料比較

注：TC為總膽固醇，TG為三酰甘油，LDL為低密度脂蛋白

2.2 冠心病組與對照組血清Hcy和ApoA-I水平的單因素比較分析 冠心病組病人血清Hcy水平為14.18(10.99,15.43)μmol/L，顯著高于對照組9.03(8.26,9.70)μmol/L(Z=-11.69，P<0.001)。冠心病組病人血清ApoA-I水平為1.15(0.88,1.42)g/L，顯著低于對照組1.64(1.35,1.82)g/L(Z=-9.81，P<0.001)，具體見圖1。

注：ApoA-I為載脂蛋白A-Ⅰ，Hcy為同型半胱氨酸圖1 冠心病組與對照組血清ApoA-I(A)和Hcy(B)水平分布的箱式圖

2.3 冠心病發(fā)病風險的二分類logistic回歸分析 以疾病狀態(tài)(冠心病=1；對照組=0)作為因變量，將年齡、性別、體質指數、高血壓史、糖尿病史、家族史以及血清TC、TG、LDL、Hcy、ApoA-I水平納入模型，進行二分類logistic回歸分析，結果顯示：有高血壓史、血清TC高、Hcy高、ApoA-I水平低是冠心病的獨立危險因素。其中血清Hcy水平每增加1個三分位等級，冠心病發(fā)病風險的OR值為2.39(95%CI：1.53～3.70)；血清ApoA-I水平每增加1個三分位等級，冠心病發(fā)病風險的OR值為0.79(95%CI：0.65～0.96)。具體見表2。

表2 冠心病168例發(fā)病風險的二分類logistic回歸分析

注：TC為總膽固醇，Hcy為同型半胱氨酸，ApoA-I為載脂蛋白A-Ⅰ

2.4 血清Hcy和ApoA-I水平與血管病變程度的關聯(lián)性分析 進一步按照冠脈病變支數將冠心病病人分為三組，相關分析結果顯示，Hcy與血管病變支數呈正相關關系(rs=0.252，P<0.05)，卡方趨勢性檢驗結果差異有統(tǒng)計學意義(Ptrend<0.05)；ApoA-I與血管病變支數呈負相關關系(rs=-0.257，P<0.05)，卡方趨勢性檢驗結果差異有統(tǒng)計學意義(Ptrend<0.05)。SYNTAX評分與Hcy及ApoA-I的相關分析結果顯示，Hcy與SYNTAX評分呈正相關(rs=0.246，P<0.05)，ApoA-I與SYNTAX評分之間差異無統(tǒng)計學意義(rs=-0.094，P>0.05)，具體見表3。

3 討論

冠心病作為我國居民的首要死因，針對其進行病因學的研究至關重要。除被廣泛探討的傳統(tǒng)危險因素，如吸煙、肥胖、冠心病家族史、糖尿病史等，目前更多的研究開始關注機體各項生化指標與冠心病風險之間的關系。本研究發(fā)現(xiàn)，在控制了傳統(tǒng)危險因素以及相互調整了Hcy、ApoA-I后，血清Hcy、ApoA-I與冠心病風險之間存在獨立的關系。另外，血清Hcy、ApoA-I水平與冠狀動脈病變支數之間存在關聯(lián)。

動脈粥樣硬化的形成是一個慢性的病理改變，許多研究已經證實Hcy與動脈粥樣硬化形成有關，是冠心病的獨立危險因素。Hcy一方面可引起血管內皮損傷及功能異常[3]，同時可使主動脈平滑肌細胞進入增殖期、促進其在8-甘油磷酸的誘導下發(fā)生鈣化，從而刺激平滑肌細胞的增殖[11]。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy不僅與冠心病發(fā)病風險有關，同時與冠狀動脈病變支數之間存在正相關，這與姜振偉、黃方[12]的研究結果一致。體內高Hcy水平引起血清非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)水平升高，Hcy中蓄積的ADMA會導致內皮型一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)，降低一氧化氮水平并損害一氧化氮的生物利用度，相應的過氧亞硝酸鹽的其他產物會誘導內皮功能障礙以及血栓的形成[13]。而且，過氧亞硝酸鹽反過來會導致eNOS解偶聯(lián)，從而形成一個惡性循環(huán)，加劇冠心病的復發(fā)風險[14]。

HDL是心血管的保護因子，機體水平升高時可以降低血TC水平，對于預防動脈粥樣硬化的形成具有保護作用。作為HDL的主要Apo，ApoA-I能夠維持HDL結構，識別受體并參與TC逆運轉。Hcy與ApoA-I在冠心病的致病機制上存在一些聯(lián)系。一方面，高Hcy促進平滑肌細胞增殖，加速低密度脂蛋白(LDL)向氧化修飾低密度脂蛋白的轉化生成，并且使HDL清除加速，從而使ApoA-I對血管壁內皮細胞的保護作用顯著減弱[15]。另一方面，高Hcy能夠抑制肝臟代謝功能，使高水溶性的ApoA-I合成減少，影響HDL生成，從而使血管壁增厚和形成動脈粥樣硬化[16]。本研究在多因素logistic回歸分析中同時校正了Hcy水平，分析結果顯示，血清ApoA-I水平升高與冠心病發(fā)病風險降低有關，提示血清ApoA-I與冠心病風險存在獨立的關聯(lián)機制。該結果為臨床上應用多個生化指標聯(lián)合輔助診斷冠心病提供了理論支持。

表3 冠心病168例血清Hcy和ApoA-I水平與血管病變嚴重程度的關聯(lián)性分析

注：Hcy為同型半胱氨酸，ApoA-I為載脂蛋白A-I；aP<0.05

SYNTAX評分系統(tǒng)根據冠脈病變位置、嚴重程度、分叉、鈣化等解剖特點定量評估冠心病病人冠脈病變的復雜程度，是目前針對冠心病病人的有效評分系統(tǒng)之一。Liu等[17]研究者發(fā)現(xiàn)，高Hcy可增加冠心病病人由穩(wěn)定性心絞痛發(fā)展為不穩(wěn)定心絞痛以及急性心肌梗死的風險。本研究發(fā)現(xiàn)的高Hcy與冠脈病變支數、SYNTAX評分呈正相關的結果與該結論一致。另本研究提示，ApoA-I與冠脈病變支數呈負相關，ApoA-I與SYNTAX評分之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學關聯(lián)。而趙衛(wèi)東等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人餐后血清ApoA與冠脈病變SYNTAX評分呈負相關，造成本研究結果與之不同的原因可能是兩研究標本采集時間的不同，故本研究的這一發(fā)現(xiàn)仍需進一步的研究驗證。

結合本研究結果，本研究為高Hcy、低ApoA-I與高冠心病發(fā)病風險之間的關系提供了流行病學證據。在冠心病的一級預防中，及時補充葉酸、B族維生素、低脂低糖飲食應該被提倡。但是，本研究為橫斷面研究，且考慮到傳統(tǒng)危險因素的混雜作用。在未來的研究中，我們將前瞻性地對研究對象進行隨訪觀察，進一步探討血清各項生化指標與冠心病發(fā)病以及病人疾病結局之間的關系。