西他列汀關鍵中間體2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究

侯茜茜，馮雙雙，張明云

2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中間體[1]。西他列汀(sitagliptin，商品名Januvia)為美國Merck公司開發于2006 年上市的第一種二肽基肽酶(DPP)-IV 抑制劑類抗糖尿病藥，主要用于2型糖尿病的治療[2-3]。西他列汀主要是針對2型糖尿病過程中的胰島素抵抗和胰島α、β細胞的功能障礙，通過抑制DPP-IV減緩腸促胰島素GLP-l的降解，從而發揮降糖作用[4]。由于作用機制新穎，療效確切，副作用小，已經成為臨床最暢銷的抗糖尿病藥物之一，全球年銷售額超過20 億美元[5]，市場前景良好。2,4,5-三氟苯乙酸品質的好壞以及價格的高低對于西他列汀的品質及生產成本有著很重要的影響。因此，對2,4,5-三氟苯乙酸合成的研究具有很重要的意義。

目前，文獻所報道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路線，主要有以下幾種方法：(1)以1,2,4-三氟苯為原料經過氯甲基化、氰化、水解制得，該路線氯甲基化反應腐蝕性強，污染嚴重，并且需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定安全隱患[6]。(2)2,4,5-三氟溴苯制成格氏試劑后，與烯丙基溴進行偶聯反應，然后雙鍵氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，該法所用氧化劑為釕和高碘酸鈉復合氧化劑，原料價格較貴[7-8]。(3)由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟芐氯，然后形成相應的格氏試劑再與二氧化碳反應得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法格氏試劑的制備對反應條件要求很高，并且依然存在氯甲基化三廢較多的缺點[9-12]。

在綜合文獻報道的基礎上，我們設計了一條適合工業化大生產的2,4,5-三氟苯乙酸合成路線(如圖1所示)，該路線以2,3,5-三氟苯胺為原料，先經過重氮化還原得到1,2,4-三氟苯，再經液溴和三氯化鋁的作用下發生親電取代，得到2,4,5-三氟溴苯，在氫化鈉和溴化亞銅作用下與丙二酸二乙酯發生縮合，再經氫氧化鈉水解、鹽酸酸化、加熱脫羧得到純品2,4,5-三氟苯乙酸。該路線具有以下幾方面優點：(1)能夠避免劇毒氰化物的使用；(2)避免了昂貴的金屬氧化物的使用；(3)能夠避免格氏試劑的使用，減少操作危險性及設備投資。

本研究起止時間為2017年6月至2017年11月。

圖1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器 DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉蒸發儀(鄭州予華儀器有限公司)；酸度計(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)；TRACE 1310 LC 氣象色譜儀(賽默飛世爾公司)；1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)。

2,3,5-三氟苯胺(99.5%，阿爾法試劑)；液溴(99%，阿拉丁試劑)；三氯化鋁(98%，國藥集團)；丙二酸二乙酯(99%，國藥集團)；其余試劑均為市售分析純。

1.2 1,2,4-三氟苯的合成 在反應瓶中，加入冰醋酸70 mL和2,3,5-三氟苯胺12 g(0.08 mol)，攪拌下降溫至10～15 ℃，滴加由亞硝酸鈉6.4 g(0.09 mol)和濃硫酸60 mL配成的溶液，溫度控制在15 ℃以內，滴加完后繼續保溫反應1 h，繼續滴加由磷酸60 mL，亞磷酸鈉20 g，水14 g及氧化銅1.5 g配成的混合液，控制反應溫度在30～35 ℃，滴加完畢后緩慢升溫至60～70 ℃，反應2 h后用乙酸乙酯200 mL萃取3次，合并有機相，再用水100 mL洗滌3次，無水硫酸鎂干燥后在80 ℃條件下蒸除溶劑得到1,2,4-三氟苯8 g，收率為76%；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.17～7.08 (m,1 H),6.96～6.89 (m,1 H),6.89～6.79 (m,1 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 159.24,156.80,151.47,117.49,110.97,105.62.

1.3 2,4,5-三氟溴苯的合成 向500 mL的三口瓶中加入1,2,4-三氟苯100 g和三氯化鋁5 g，在常溫下緩慢滴加液溴127 mL。滴加完畢，反應2 h，薄層色譜法(TLC)監控原料反應完全，減壓整除冰乙酸，再加入氯仿500 mL，再用3%稀鹽酸洗滌有機相，再加入飽和亞硫酸鈉溶液除去有機相中的溴，并依次進行水洗，飽和食鹽水洗滌，整除溶劑后得到2,4,5-三氟溴苯152 g，產率95%。用氣相色譜檢測純度為99.5%(面積歸一化法；色譜柱：石英毛細管柱；進樣口溫度：160 ℃，保持1 min，按5 ℃/min升溫至250 ℃，保持1 min；載氣：高純氮，流速：1.5 mL/min，進樣量：1.0 μL)；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.33 (dd,J1=18.0 Hz,J2=12.0 Hz,1 H),6.95 (dd,J1=24.0 Hz,J2=12.0 Hz,1 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 156.00,153.56,150.68,147.98,121.25,106.30.

1.4 2,4,5-三氟苯乙酸的合成 在含有二氧六環600 mL的反應瓶中加入氫化鈉57.8 g(2.4 mol)，并在55～60 ℃下滴加丙二酸二乙酯288 g(1.8 mol)，加入溴化亞銅 20.7 g(0.14 mol)，2,4,5-三氟溴苯150 g(0.70 mol)，加熱100 ℃反應16 h。反應結束后蒸去四分之三的溶劑，加入氫氧化鈉飽和溶液300 mL進行水解反應，加熱回流3 h。反應結束，蒸去全部溶劑，加水溶解，再用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取雜質。水相氯化氫調至pH在1～2之間，依次進行MTBE萃取，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，蒸干，得到130 g黃褐色固體，異丙醚中活性炭脫色，趁熱過濾，重結晶得到產品103.5 g，產率75%，用液相色譜檢測純度為99%(HPLC歸一化法：色譜柱Waters Xbridge C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相：甲醇-磷酸鹽緩沖液(1∶5)(含0.1 mol/L的磷酸二氫胺和0.5%的三乙胺，磷酸調節pH至6.0)；檢測波長210 nm；柱溫25 ℃；流速：0.5 mL/min)；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 12.64 (s,1 H),7.56～7.47 (m,2H),3.62 (s,2 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 171.13,157.15,119.73,119.54,105.79,105.55，105.30,33.40.

2 結果

2.1 三氯化鋁的量對2,4,5-三氟溴苯收率的影響使用Lewis酸用于苯環的鹵代反應是一種很常用的方法，但是由于1,2,4-三氟苯上面帶有三個強吸電子基團，對其進行溴代非常麻煩，對Lewis酸的種類和量有著很嚴格的要求，因此我們固定其他反應條件不變，對Lewis酸的種類和量進行了研究。

表1 Lewis酸的量對產品收率的影響

由表1可見，使用氯化鋁作為Lewis酸反應效果優于使用氯化鐵，并且隨著催化劑量的增加，產率逐漸提高，m(1,3,4-三氟苯)∶m(氯化鋁)為100∶5時反應收率達到95%，繼續增加催化劑量產品收率提高不明顯，因此本反應選擇氯化鋁作為催化劑，100∶5為最佳投料量比。

2.2 溴化亞銅的量對反應收率的影響 由反應機制路線圖可知，溴化亞銅對2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯的取代反應起到重要的催化作用，因此我們對溴化亞銅的催化劑量進行了研究。

由表2可知，隨著催化劑溴化亞銅量的增大，產品的收率逐漸提高，當n(三氟溴苯)∶n(溴化亞銅)達到10∶2.0時反應收率達到75%，繼續增加溴化亞銅的量，反應收率提高不明顯，因此10∶2.0為該反應最佳投料量摩爾比。

表2 溴化亞銅的量對反應收率的影響

3 討論

本研究以2,3,5-三氟苯胺為原料成功合成了西他列汀關鍵中間體-2,4,5-三氟苯乙酸，探討了催化劑的量及種類對反應收率的影響，確定了最佳反應條件。該合成路線原料易得，操作簡便，收率高，適合工業化生產。