中腦導水管周圍灰質在針刺效應中的作用

宋敏,趙慶逸,蔣廣威,尹磊淼,2,徐玉東,2,劉艷艷,2,楊永清,2,王宇,2

中腦導水管周圍灰質在針刺效應中的作用

宋敏1,趙慶逸1,蔣廣威1,尹磊淼1,2,徐玉東1,2,劉艷艷1,2,楊永清1,2,王宇1,2

(1.上海中醫藥大學,上海 201203;2.上海市針灸經絡研究所,上海 200030)

神經系統中樞整合是針刺效應產生的基礎。穴位局部的針刺刺激是一種創傷性刺激。中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)是傷害性刺激的中繼站,其解剖結構和生理功能復雜。該文基于PAG解剖結構與神經投射,總結PAG在針刺效應中的鎮痛作用、心血管調節作用、內分泌調控等作用。

中腦導水管周圍灰質;針刺療法;神經遞質;綜述

針刺效應是通過調控神經-內分泌-免疫網絡途徑實現的,具有多環節、多靶點特性[1]。其效應主要取決于穴位、腦、效應器官之間針刺信息的產生、傳導、整合和輸出。神經系統中樞整合是針刺效應產生的基礎[2]。穴位是針刺信息產生的起始部位,局部針刺刺激是一種創傷性刺激,多種感受器與外周神經末梢的激活形成傳入沖動,并迅速地通過神經反射發揮效應[3]。

中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)也稱中央灰質,是中樞神經系統傳導與整合傷害性刺激信息的中繼站,其解剖結構和生理功能復雜。PAG是中腦極其重要的部分[4],位于中腦導水管(aqueductal, Aq)周圍[5],在第三腦室(third ventricle, 3V)和第四腦室(fourth ventricle, 4V)之間,其頭端在后聯合與第三腦室的室周灰質銜接,尾部到達藍斑核(locus goeruleus, LC)上部,與第四腦室的底室灰質相延續[6-7]。根據細胞學構筑,PAG可分為4個區[8],即背內側區(dorsomedial periaqueductal gray, dmPAG)、外側區(lateral periaqueductal gray, lPAG)、背外側區(dorsolateral periaqueductal gray, dlPAG)和腹外側區(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG)。PAG可釋放阿片肽、5-羥色胺、g-氨基丁酸、D-絲氨酸、P物質等多種神經遞質[9]參與疼痛、恐懼、焦慮、呼吸、發聲等多種生理功能調控[10-11]。

基于PAG解剖結構與神經投射,本文總結PAG在針刺效應中的作用,現報道如下。

1 PAG參與的經典神經環路

1.1 參與調節鎮痛神經環路

PAG在疼痛信息傳遞中處于承上啟下的作用,是調節疼痛信息的關鍵腦區。其疼痛信息向上傳遞可被來自脊髓和延髓的感受傷害性刺激的第二級神經元激活,上傳至丘腦核進行傷害性信息處理[12-13];同時PAG也是下行抑制疼痛的關鍵腦區[13]。在功能上,PAG與前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)和延髓頭端腹側內側核群(rostral ventromedial medulla, RVM)形成鎮痛神經網絡結構[14-18],即ACC-PAG-RVM。根據不同的疼痛性質PAG釋放不用的神經遞質,如GABA、D-ser、c-Fos蛋白等,再以RVM為接替站傳至延/脊髓背角,抑制/易化傷害性信息的傳入,參與體內和體外的各種疼痛調控[19]。詳見圖1。

注:尾狀核(caudate nucleus, CN)、基底外側杏仁核(basolateral amygdala, BLA),經典抑制疼痛神經傳導通路和針刺鎮痛神經傳導通路共同的神經通路是ACC將疼痛信號傳至PAG,激活PAG釋放不同的生物活性物質調節疼痛

1.2 參與調節心血管功能神經環路

延髓頭端腹外側區(rostral ventrolateral medulla, rVLM)是心血管交感活動的基礎中樞,其傳入投射經過孤束核(nucleus tractus solitaries, NTS)接受來自外周多種感受刺激,其下行投射經延髓和脊髓中間外側柱交感節前神經元調控心血管功能平衡,在生理功能上rVLM與下丘腦室旁核(para- ventricular nucleus, PVN)有聯系[20-22]。研究顯示PAG參與心血管疾病的神經調控,在PAG中微量注射去甲腎上腺素可引起PVN激活非NMDA谷氨酸受體加壓素介導升壓反應[23],通過引起交感神經活動和壓力反射敏感性增加,升高患者體位性低血壓的嚴重程度[24]。研究顯示基底外側杏仁核(basolateral amygdala, BLA)與PAG之間也存在調節平均動脈壓和心率的神經投射[25]。詳見圖2。

注:下丘腦室旁核(paraventricular nucleus, PVN)、交感神經(sympathetic nerve, SN),經典調控心血管功能神經網絡和針刺調節心血管疾病神經傳導通路調控心血管疾病的共同腦核團是PAG和rVLM

2 PAG參與針刺鎮痛作用

經脊髓初步整合后,針刺鎮痛信號上傳至延髓中縫背核經PAG激活杏仁核,釋放阿片類受體至大腦皮層進行綜合整合,尾狀核接受來自大腦皮層大量下行纖維傳導束,由來自皮質谷氨酸能神經元投射末端突觸前膜大麻素受體1(CB1)激活PAG[26],釋放g-氨基丁酸(GABA)、D-絲氨酸(D-Ser)、c-Fos蛋白、內啡肽等生物活性物質[27-29],有效地抑制體內和體表疼痛[30]。經對針刺鎮痛治療前后靜息狀態下fMRI數據對比,顯示針刺后PAG與ACC之間的靜息態功能連接度顯著增加[31]。詳見圖1。根據疼痛部位的劃分,PAG參與頭痛、頜面痛、上肢和下肢痛、腹痛等針刺鎮痛過程。

2.1 頭痛

電針風池穴能下調PAG區5-羥色胺受體5-HT7表達,繼而降低外周血降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)含量,減少偏頭痛大鼠的頭痛行為[15]。

2.2 頜面痛

針刺牙髓疼痛模型大鼠內庭穴,可誘發PAG中Fos免疫反應性(Fos-ir)細胞數量增加,激活下行抑制纖維向脊髓傷害感受神經元的釋放,抑制牙髓疼痛[32]。

2.3 上肢和下肢痛

電針刺激坐骨神經痛大鼠足三里和三陰交穴,可緩解慢性結扎性損傷大鼠的神經痛癥狀,免疫組織化學方法檢測顯示lPAG區P2X3受體表達上調,提示lPAG中P2X3受體在疼痛調節中起抑制作用[33]。電針爪子急性疼痛模型大鼠足三里和上巨虛穴,微透析檢測顯示PAG中組胺、多巴胺和去甲腎上腺釋放增加,疼痛緩解[34]。

2.4 腹痛

電針刺激痛經模型大鼠三陰交穴可明顯緩解痛經大鼠的疼痛反應,ELISA法檢測顯示PAG中腦啡肽和b-內啡肽含量升高[35]。Zyloney CE等[36]提前給予患者熱源產生痛覺,持續電針刺激患者的三間和合谷穴,可減弱疼痛,發現PAG可以協調多個腦區對疼痛感覺進行自發活動的連接,降低熱痛覺。

3 PAG參與針刺調節其他疾病

3.1 心血管系統疾病

高血壓、心律失常、心絞痛等心血管疾病屬于中醫學“心悸”“眩暈”“胸痹”“真心痛”等范疇[37]。激活PAG可引起血壓和心率變化[38]。針刺穴位能夠抑制心血管交感神經興奮性神經元,主要通過激活下丘腦弓狀核(arcuate hypothalamic nucleus, ARC)、中腦導水管周圍灰質腹外側區(vlPAG)和髓質核中縫蒼白球(globus pallidus, GP)中的神經元,以及抑制延髓頭端腹外側區(rVLM)前運動交感神經元的活動[39-40]。電針刺激內關和間使穴可減弱ARC和vlPAG激活的交感神經興奮反應,激活谷氨酸能神經元,延長電針刺激產生的作用[41]。電針高血壓模型貓的內關穴和間使穴,發現ARC和vlPAG之間的興奮性谷氨酸含量升高,長時間的電針刺激抑制血壓升高,起到降血壓作用[42]。電針壓力性高血壓模型大鼠雙側足三里穴20 min,結果顯示壓力誘導的高血壓大鼠血壓降低,其抑制作用主要由PAG中的一氧化氮介導,導致交感神經抑制系統的激活和心臟活動的減弱[43]。研究顯示[44]電針內關和間使穴可以通過大麻素受體1(CB1受體)激活vlPAG中的內源性大麻素-GABA系統,抑制交感神經興奮性心血管反射,減輕心絞痛。針刺治療心血管疾病的神經通路。詳見圖2。

3.2 內分泌系統疾病

機體激素分泌過多或過少造成內分泌紊亂,會引起一系列疾病。針刺可治療內分泌系統疾病[45]。有文獻研究[46]用鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)建立糖尿病大鼠模型,在dlPAG中檢測到神經元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的含量表達增加;針刺大鼠足三里穴后,dlPAG中nNOS和NOS降低,提示針刺抑制糖尿病引起dlPAG中nNOS和NOS的增加,降低血糖含量。

4 PAG參與針刺耐受

連續多次給予機體針刺,機體對刺激的反應性降低,出現針刺耐受現象。孫夢婕等[28]通過多次電針刺激大鼠足三里、三陰交穴建立電針耐受模型,觀察大鼠機械痛閾(MWT)百分數的變化,顯示MWT百分數逐漸降低,通過ELISA法檢測到PAG中的D-ser水平升高;電針耐受的大鼠PAG內微量注射星形膠質細胞抑制劑氟代檸檬酸后,再電針刺激,結果顯示大鼠MWT百分數增加, PAG中D-ser水平下降,電針耐受癥狀緩解,研究表明多次外周電針刺激機體出現耐受現象,其機制與PAG中星膠質細胞活化引起D-ser釋放增加有關。還有文獻研究證實了多次給予大鼠足三里和三陰交穴電針刺激后,大鼠MWT百分數逐漸減少,電針的鎮痛作用下降,電針耐受形成,實驗結果發現耐受大鼠lPAG中的P2X7受體陽性表達細胞數增加,功能活化,表明P2X7受體激活參與了大鼠針刺耐受形成機制[47-48]。

5 討論

根據筆者以上對PAG在針刺效應中的作用的總結(見表1),可見針刺效應主要通過針刺穴位產生針刺信號,激活腦區核團釋放生物活性物質,起到調節機制功能的作用。實驗研究表明,針刺穴位可激活PAG釋放腦啡肽、b-內啡肽、5-羥色胺、P2X7受體、g-氨基丁酸、谷氨酸等生物活性物質,參與調控鎮痛、心血管和內分泌疾病[15,35,44,49],但PAG具體亞核釋放神經遞質參與針刺的神經調控有待深入研究。

表1 針刺效應與PAG中生物活性物質濃度變化的關系

PAG參與了針刺鎮痛、調節心血管功能平衡的神經網絡。對比兩類疾病的針刺療法與經典神經網絡發現有共同腦核團和神經通路,在針刺鎮痛和經典鎮痛的神經環路中,存在共同的神經通路,即ACC將疼痛信號傳至PAG,激活PAG釋放不同的生物活性物質調節疼痛;而針刺和經典調節心血管功能平衡的神經網絡中有共同的腦核團,即PAG和rVLM,心血管功能失衡信息激活心血管交感活動的基礎中樞rVLM,上傳至PAG釋放不同的生物活性物質,下行至rVLM前運動交感神經元的活動,抑制心血管交感神經興奮性神經元。

針刺麻醉是因針刺誘導內源性阿片類物質釋放,激活中樞神經的阿片類受體,以及調控腦組織釋放出5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ以及g-氨基丁酸等多種內源性的神經遞質,進而產生中樞鎮痛作用[50-51]。目前尚無研究表明針刺麻醉釋放的神經遞質與PAG有關。

針刺的本質是一種創傷性刺激,作為傷害刺激信息中繼站,PAG在針刺信號的產生、傳導與中樞整合過程中起重要作用。因此,PAG在針刺的非特異性效應以及在針刺治療其他疾病中的作用,有待進一步研究。

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Role of Periaqueductal Gray in Acupuncture Effects

1,1,1,1,2,1,2,1,2,1,2,1,2.

1.,201203,; 2.,200030,

Central integration of nervous system is the foundation of acupuncture effects. Local acupuncture stimulation is a traumatic stimulus. Periaqueductal Gray (PAG) is a relay station for noxious stimulation and its anatomical structure and physiological functions are rather complicated. Based on the anatomical structure and neural projection of PAG, this article was to summarize the role of PAG in acupuncture effects including analgesic effect, and regulatory effect on cardiovascular system and endocrine system.

Periaqueductal gray; Acupuncture therapy; Neurotransmitters; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.07.0812

1005-0957(2019)07-0812-06

2019-01-17

國際重點基礎研究發展計劃(2018YFC1704600);國家自然科學基金項目(81173332,81173341,81201753,81473760, 81574058);上海市衛生和計劃生育委員會項目(ZJ2016029)

宋敏(1992—),女,2016級碩士生,Email:songminmin_nm33@163.com

王宇(1973—),男,副研究員,碩士生導師,Email:wy.sh.cn@163.com

楊永清(1964—),男,研究員,博士生導師,Email:yyq@shutcm.edu.cn