血紅蛋白濃度與穩定期慢性阻塞性肺疾病患者肺氣腫表型的相關性

楊陽 張燕偉 藺紅靜 于振香

(吉林大學第一醫院呼吸科，吉林 長春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續性氣流受限〔1〕為特征的常見呼吸內科疾病，持續的氣流受限導致缺氧和二氧化碳潴留致患者長期處于慢性缺氧狀態，可引起促紅細胞生成素(EPO)增加，EPO是人體內主要的調節紅細胞生成的物質，是一種集落刺激因子，主要由腎臟合成及分泌，當人體處于缺氧狀態時，低氧誘導因子-1可刺激腎臟合成分泌EPO〔2〕，增加的EPO與紅系祖細胞表面受體相結合，促進其分化成熟，進而使患者血紅蛋白(Hb)代償性增加，參與氧氣與二氧化碳的運輸，維持機體氧供，因此Hb濃度可能與COPD患者病情有著一定相關性。臨床上主要根據肺功能、血氣分析等來判斷患者病情嚴重程度，本文旨在通過研究穩定期COPD肺氣腫表型患者Hb濃度與肺功能、血氣分析等相關指標的相關關系，驗證Hb濃度是否可作為一種更加簡便、可行的評估患者病情的指標。

1 資料與方法

1.1研究對象 于2017年1月至2018年1月在吉林大學第一醫院就診的198例穩定期COPD患者(COPD組)及同時間就診的43例健康體檢者(健康對照組)，年齡50～80歲。根據COPD診治指南診斷標準〔3〕：有吸煙等危險因素及慢性咳嗽、咳痰、氣短等臨床表現，查體有桶狀胸等，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼吸容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%為必備條件，并排除可引起類似臨床表現的其他疾病，此時則可以診斷為COPD。由于肺氣腫在高分辨率CT(HRCT)上表現為低密度，透光度高，所以根據低密度區所占比例大小進行分組：肺氣腫組(低衰減區≥15%肺野)和非肺氣腫組(低衰減區<15%肺野)〔4〕。排除標準：(1)合并肺部及其他部位惡性腫瘤或考慮為惡性腫瘤但還未確診的患者；(2)合并肺部其他疾病：支氣管擴張、支氣管哮喘、活動性肺結核、肺栓塞等；(3)合并嚴重心腦血管、肝臟及腎臟疾病的患者。

1.2研究方法 通過搜集整理每個入組對象(1)Hb濃度，即留取肘部外周血查血常規，均為吉大一院檢驗科儀器測定；(2)肺功能，主要包括FEV1、FVC，采用HI801，由日本捷斯特公司生產；(3)血氣分析結果，主要包括血氧分壓(PaO2)和血二氧化碳分壓(PaCO2)，血氣分析儀為GEM3000，America生產。并研究穩定期COPD患者與健康體檢者Hb濃度與PaO2和血氣分析結果的相關性。

1.3統計學方法 使用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關分析。

2 結 果

2.1一般資料對比 健康對照組與COPD組在年齡、性別上無明顯差異(P>0.05)，COPD組吸煙指數(每天吸煙支數×吸煙年數)、PaCO2、Hb明顯高于健康對照組(P<0.05)，COPD組FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2明顯低于健康對照組(P<0.5)。見表1。健康對照組與COPD組血pH值差異無統計學意義(7.41±0.05 vs 7.43±0.04,P>0.05)。

組別n男/女(n)年齡(歲)吸煙指數FEV1/FVCFEV1%predPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)Hb(g/L)健康對照組4322/2165.32±10.56356.78±231.6780.32±4.9096.76±12.6784.32±10.6434.56±4.96120.21±10.32COPD組198105/9366.90±9.54635.36±215.4256.31±9.7540.98±14.8965.74±12.3243.58±12.38136.67±13.89P值>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

肺氣腫組與非肺氣腫組年齡、PaO2、PaCO2無明顯差異(P>0.05)，兩組性別差異具有統計學意義(P<0.05)，且肺氣腫組吸煙指數、Hb顯著高于非肺氣腫組(P<0.05)。FEV1/FVC、FEV1%pred顯著低于非肺氣腫組(P<0.05)。見表2。非肺氣腫組與肺氣腫組血pH值差異無統計學意義(7.43±0.04 vs 7.43±0.04,P>0.05)。

組別n男/女(n)年齡(歲)吸煙指數FEV1/FVCFEV1%predPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)Hb(g/L)非肺氣腫組8140/4165.38±8.45523.67±230.9056.43±12.8442.47±14.2367.34±14.7443.47±10.36132.37±15.74肺氣腫組11765/5267.90±6.78767.34±212.7850.12±10.3736.38±11.7864.90±15.7345.74±12.21140.64±12.89P值<0.05>0.05<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.05

2.2FEV1/FVC、FEV1%pred和PaO2、PaCO2與Hb濃度的相關性 COPD組Hb與FEV1/FVC(r=0.04,P=0.960)、PaO2(r=-0.13,P=0.060)無相關關系，與FEV1%pred呈顯著負相關(r=-0.23，P=0.001)；與PaCO2呈顯著正相關(r=0.26，P=0.000)；與血pH值呈顯著負相關(r=-0.34，P=0.000)。肺氣腫組FEV1%pred與Hb濃度呈負相關(r=-0.26,P=0.004)，PaCO2與Hb濃度呈正相關(r=0.43,P=0.000)，PaO2(r=-0.10,P=0.070)、FEV1/FVC(r=0.03,P=0.650)與Hb濃度無相關關系。非肺氣腫組FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2、PaCO2與Hb濃度無相關關系(r=-0.08、-0.18、-0.11、0.06，P>0.05)。

3 討 論

COPD是一種慢性疾病，而臨床上患者常常因為急性加重而反復就診于門診或住院，給患者家庭及國家帶來極大的經濟負擔〔5〕。臨床上常用的評價穩定期COPD嚴重程度的方法為肺功能測定，根據吸入支氣管擴張劑后FEV1占預計值的百分比來分級；其次為根據患者臨床癥狀來評價的改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷(mMRC)和慢阻肺評估問卷(CAT)。在行肺功能測定時需要患者的密切配合，需夾緊鼻子，用嘴呼吸，而此項測試有許多病情嚴重的患者或嚴重肺氣腫形成肺大泡的患者無法完成，因此常常需要通過其他與疾病相關的指標來給臨床醫務工作者提示，比如李耕誼等〔6〕研究發現組織蛋白酶S水平可代表COPD患者不同的嚴重程度，與COPD患者FEV1/FVC、FEV1%pred呈顯著負相關。趙年昆〔7〕根據COPD患者臨床表現、影像學表現、炎癥反應、預后等的不同，分為不同的表型，對于臨床實踐具有重要的指導意義。本文正是根據HRCT將研究對象分為肺氣腫表型和非肺氣腫表型，通過對兩組研究對象記錄的相關數據進行分析，發現Hb濃度可以作為評估穩定期肺氣腫表型患者病情嚴重程度的一種指標。

COPD的病因主要是吸煙和空氣中有害顆粒的吸入，隨著經濟發展水平日益提升，大氣中有害物質越來越多，成為不吸煙患者的主要危險因素，而此原因也可以解釋我國北方地區COPD發病率較南方地區高。而其他少見的原因有：特殊職業(如礦工和紡織廠工人)；被動吸煙；營養、衛生條件；遺傳因素(如α-抗胰蛋白酶的缺乏)〔8〕。COPD的發病機制主要包括炎癥機制：中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞(尤其是CD8+)等炎癥細胞均參與了COPD的發病過程，這些激活的炎癥細胞可釋放白細胞介素-8，白三烯B4，腫瘤壞死因子-α等，這些炎癥介質自身或促進中性粒細胞發生炎癥反應從而破壞肺泡、氣管壁等。研究發現，中性粒細胞具有重要作用〔9〕。除炎癥機制外，還有胰蛋白與抗胰蛋白酶失衡學說，包括先天性的和后天因素引起的，據報道，蛋白酶增多或抗胰蛋白酶缺乏都會引起組織結構的破壞，引起肺氣腫，而吸煙和吸入有害物質就可以激活此種機制。 隨著空氣污染及人口老齡化更加嚴重，COPD的發病率和病死率居高不下，現已成為全球死亡原因的第4位，預計到2020年將上升至第3位〔10〕，龐大的患者數目為臨床醫生帶來很大挑戰，臨床上治療COPD的主要目標為長期緩解癥狀并預防未來發病風險，治療方法包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療主要有戒煙、改變職業環境，脫離污染環境等。治療藥物可分為支氣管擴張劑(β2受體激動劑和抗膽堿能藥)、糖皮質激素、祛痰藥及氧療等，急性加重時還需應用抗生素等。

非肺氣腫型患者常常以小氣道病變為主，包括小氣道的炎癥、纖維組織的形成及黏液栓等，表現為咳嗽、咳痰等典型癥狀。肺氣腫型患者常常為肺實質即肺泡的病變為主，包括肺泡的彈性回縮力減弱及肺泡周圍小氣道塌陷，以氣短、喘息等癥狀為主，肺功能常提示氣流受限較重。本實驗結果顯示的肺氣腫FEV1/FVC、FEV1%pred低于非肺氣腫組，這與張宏等〔11〕的研究結論一致，此結論將指導在臨床工作中需更加關注肺氣腫類型的患者，隨著疾病的進展，其肺泡中殘氣量會逐漸增多，氣體潴留逐漸加重，影響患者的通氣及換氣功能，加重患者缺氧癥狀，引起氣短、喘息等。并且研究發現當肺氣腫程度增加時，其急性發作次數也會相應增加〔12〕。

胡雨禾等〔13〕根據肺氣腫和支氣管管壁增厚程度將研究對象分為A型、E型和M型，其A型與本文非肺氣腫組相似，E型則與肺氣腫組相似，M型則類似于混合型，本文未明確區分，結果顯示A型患者中女性比例遠遠高于E型，而E型患者中吸煙指數明顯高于A型，結論與本文相符，非肺氣腫組女性明顯高于男性人數，而肺氣腫組吸煙人數明顯高于非肺氣腫組。與前文所提及的COPD的病因主要為吸煙一致，并且研究表明，吸煙可作為獨立預測發生肺氣腫的因素，尤其表現在男性患者中〔14〕，說明在臨床工作中對患者戒煙宣教的重要性。

臨床上紅細胞增多可分為真性紅細胞增多癥和繼發性紅細胞增多癥，真性紅細胞增多癥為血液系統疾病，COPD患者主要是由于缺氧引起的繼發性血紅蛋白增多，高原地區居民也常常由于此原因導致Hb代償性增多。Hb由1個珠蛋白和4個血紅素組成，血紅素是鐵卟啉化合物，其中心的Fe2+可結合1個氧分子，即1個Hb可以結合4個氧分子，構成Hb可以在血液中運輸氧氣的物質基礎〔15〕。Hb是一種復合變構蛋白，血液流經氧分壓高的肺組織時，可以與氧分子結合，變為氧合血紅蛋白，流經氧分壓低的組織時，則與氧氣分離，變為去氧血紅蛋白。機體缺氧時，低氧血流流經腎臟時能刺激近球細胞，使其生成并釋放EPO，促紅細胞生成素是一種由165個氨基酸殘基組成的糖蛋白，可與紅細胞表面的受體結合從而形成同源二聚體，進而加速骨髓中紅系祖細胞分化為網織紅細胞及成熟紅細胞，并促進其釋放入血。本研究發現COPD組患者與健康對照組對比，Hb濃度升高，與我們預計結果相統一。

臨床上血氣分析常常采橈動脈或股動脈血作為標本，采用血氣分析儀，即時可以得知患者體內的氧合狀態及酸堿平衡和離子穩定的狀態，用于低氧血癥和呼吸衰竭的診斷，主要包括PaO2、PaCO2、pH、離子等。本試驗中肺氣腫組PaO2低于非肺氣腫組，這表明當慢COPD患者出現肺氣腫時，將加重體內缺氧的發生，這一現象可以從其病理生理機制上得到解釋，肺氣腫時肺泡持續擴大，導致周圍毛細血管受擠壓而退化，此時肺泡雖有通氣，但無血流灌注，形成無效腔樣通氣，造成肺換氣功能障礙，加重缺氧。

本實驗結果表明Hb濃度在一定程度上對肺氣腫患者病情具有指導意義，說明肺氣腫型患者Hb濃度越高時，在一定程度上說明其肺通氣功能越差，二氧化碳潴留相對也較重。而非肺氣腫患者FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2、PaCO2與Hb濃度無相關關系。這是因為當COPD患者形成肺氣腫時，其肺實質及支氣管結構往往破壞和重塑更加嚴重，在肺通氣和肺換氣障礙的雙重作用下，其缺氧程度較非肺氣腫患者更加嚴重。