12種口服中成藥聯合化療治療非小細胞肺癌的網狀Meta分析

鄧樂琦 陳冉冉 俞曉蓮 鐘華斌 曾林淼

(福建醫科大學附屬閩東醫院，福建 福安 355000)

全球的肺癌新發病例及死亡病例均為癌癥首位。我國肺癌是增長率最快的惡性腫瘤〔1～3〕。其中男性發病率和死亡率位于首位，女性發病率僅低于乳腺癌，死亡率居第一〔4〕。目前，肺癌的治療有手術、化療、放療、分子靶向治療、介入治療等，但大多非小細胞肺癌(NSCLC)患者在診斷時已為晚期，即使積極治療，但5年生存率低〔5〕，此時主要依靠化學治療，但會產生一定程度副作用。而中成藥配合化療在增效減毒方面具有明顯優勢。但當前主要針對單個中藥制劑聯合化療開展臨床療效研究，而通過傳統Meta分析無法比較不同中藥制劑之間的療效。本研究擬采用網狀Meta分析評價口服中藥制劑之間的相對療效。

1 資料與方法

1.1研究類型 隨機對照試驗(RCT)。

1.2研究對象 納入標準：①18歲以上經病理/細胞學檢查證實的晚期NSCLC患者，性別、種族及國籍等均不限；②卡氏(KPS)評分≥60分或活性狀態(ECOG)評分0～2分；③之前未接受化學治療；④治療前無化療禁忌證，肝腎功、血液學、心電圖無明顯異常者。排除標準：①不符合肺癌診斷標準者；②同時伴隨其他惡性腫瘤者；③肺癌為其他腫瘤轉移病灶；④妊娠，哺乳婦女，精神病患者，過敏體質或對多種藥物過敏者；⑤伴有嚴重內科疾患及感染者；⑥用藥前1個月內行抗腫瘤治療者。

1.3干預措施 試驗組采用化療聯合某中藥口服劑型；對照組采用單純化療。

1.4結局指標 ①有效率：按照世界衛生組織(WHO)實體瘤客觀療效通用指標，有效=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)。CR：可見腫瘤病灶完全消失，維持4 w以上；PR：腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現，維持4 w以上。②生活質量改善情況(有效+穩定)：以KPS評分評價生活質量改善情況。有效為治療后評分增加>10分；穩定為治療后評分增加或減少未超過10分。③不良反應發生率：白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、消化道癥狀。

1.5排除標準 ① 預防性研究；②無法提取有效資料；③重復發表的文獻等；④非中英文文獻。

1.6檢索策略 計算機檢索檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library(2017年第1期)、中國知網(CNKI)、維普網、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、WanFang數據庫，搜集關于口服中藥制劑聯合化療與單用化療治療NSCLC的RCT，檢索時限均從建庫至2017年1月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：艾迪、蟾酥、復方苦參、人參多糖、消癌平、神麒、他平、埃平、鴉膽子、豬苓多糖、茯苓多糖、得力生、黃芪多糖、康艾扶正、平消、康萊特、參一、參芪十一味、華蟾素、參芪平消、靈芝孢子、可得力、芪甲扶正、芪參扶正、貞芪扶正、養正消積、正積、克瘤丸、補康靈、薏苡仁、通關藤提取物、通關多糖、回生、肺癌、肺腫瘤、非小細胞肺癌。英文檢索詞包括aidi、chansu、fufang kushen、renshenduotang、xiao＇aiping、shenqi、taping、aiping、yadanzi、zhulingduotang、fulingduotang、kangaifuzheng、pingxiao、kanglaite、shenyi、shenqishiyiwei、huachansu、shenqipingxiao、lingzhibaozi、kedeli、qijiafuzheng、qishenfuzheng、zhenqifuzheng、yangzhengxiaoji、zhengji、keliuwan、bukangling、yiyiren、tongguantengtiquwu、tongguanduotang、huisheng、lung cancer、lung carcinoma、non small cell lung cancer、non small cell lung carcinoma、NSCLC、clinical trials、random。

1.7文獻篩選及資料提取 由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據、有效性、安全性等。

1.8納入研究的偏倚風險評價 由兩名評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0針對RCT制定的評估標準進行評估〔6〕。

1.9統計分析 由于結局指標為計數資料，故采用比值比(OR)及其 95%CI為效應統計量。直接比較研究結果間的異質性采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用Stata進行網狀Meta分析，通過繪制網狀關系圖呈現不同干預措施間存在的比較關系〔7，8〕；研究結局指標通過 network meta 命令實現網狀分析〔9〕。通過計算每種干預措施的累計排序曲線下面積(SUCRA)對各干預措施的療效進行排序〔10〕。研究所有統計結果與圖形繪制均采用Stata13.1軟件來完成。

2 結 果

2.1文獻檢索流程及結果 初檢共獲得相關文獻6 903篇，經逐層篩選后，最終納入30個RCT〔11～40〕，共2 289例患者，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征 見表1，研究對象均為NSCLC患者，共納入30篇RCT〔11～40〕，均為雙臂研究，共60臂，最終納入12種中藥口服制劑，其中補康靈1篇〔11〕，克瘤丸1篇〔12〕，正積1篇〔13〕，養正消積2篇〔14，15〕，芪甲扶正1篇〔16〕，芪參扶正1篇〔17〕，平消膠囊12篇〔18～27，36，37〕，康萊特2篇〔28，29〕，華蟾素6篇〔30～33，38，39〕，復方靈芝孢子1篇〔34〕，參芪平消1篇〔35〕，參一膠囊1篇〔40〕。有27篇報道了口服中成藥聯合化療治療肺癌的有效率〔12,14～16,18～40〕，包括2 153例患者；有11篇報道了口服中成藥聯合化療治療肺癌患者的生活質量變化情況〔11,13,14,20,23,29～31,35,36,40〕，包括775例患者；有14篇報道了口服中成藥聯合化療治療肺癌的患者的不良反應〔12～14,16～19,24,27～29,32,35,40〕，包括白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、消化道癥狀，包含911例患者。各干預措施網狀關系圖見圖2。

表1 納入研究的基本特征

①鱗癌； ②腺癌； ③腺鱗癌； ④大細胞癌； ⑤其他； ⑥肺泡細胞癌； ⑦治療有效率：CR+PR； ⑧生活質量； ⑨不良反應發生率

每個頂點代表一種干預方案，頂點越大代表該干預方案的研究越多；每兩個頂點之間的連線表示該兩種干預方案之間存在直接比較的研究，線條越粗表示兩者之間直接比較的樣本越大。圖2 納入研究各干預措施比較的網絡關系圖

2.3偏倚風險評價結果 納入文獻均提及隨機，但僅3篇采用隨機數字表法〔34，39，40〕。納入研究中僅1篇提及具體盲法〔32〕，所有研究未提及分配隱藏。

2.4Meta分析直接比較結果

2.4.1治療有效率 固定效應模型Meta分析結果顯示，共納入克瘤丸、正積、養正消積、芪甲扶正、平消、康萊特、華蟾素、復方靈芝孢子、參芪平消、參一10種口服中藥制劑。其中僅平消膠囊聯合化療治療肺癌的有效率明顯高于單純化療組(P<0.05)，見表2。

表2 治療有效率的Meta分析直接比較結果

2.4.2生活質量改善情況 固定效應模型Meta分析結果顯示，共納入補康靈、正積、養正消積、平消、華蟾素、參芪平消、康萊特、參一8種口服中藥制劑，差異無統計學意義，見表3。

表3 生活質量的Meta分析直接比較結果

2.4.3不良反應發生率

2.4.3.1白細胞減少 固定效應模型Meta分析結果顯示，共納入克瘤丸、正積、養正消積、芪甲扶正、芪參扶正、平消、康萊特、華蟾素、參芪平消、參一10種口服中藥制劑，其中平消膠囊、康萊特膠囊、參芪平消膠囊、參一膠囊聯合化療治療NSCLC的白細胞減少發生率明顯低于單純化療組(P<0.05),見表4。

表4 白細胞減少的Meta分析直接比較結果

2.4.3.2血紅蛋白減少 固定效應模型Meta分析結果顯示，共納入養正消積、芪甲扶正、平消、康萊特、參一5種口服中藥制劑，其中僅養正消積膠囊聯合化療治療NSCLC的血紅蛋白減少發生率明顯低于單純化療組(P<0.05)，見表5。

表5 血紅蛋白減少的Meta分析直接比較結果

2.4.3.3血小板減少 固定效應模型Meta分析結果顯示，共納入養正消積、芪甲扶正、平消、康萊特、參一5種口服中藥制劑，其中僅平消膠囊聯合化療治療NSCLC的血小板減少發生率明顯低于單純化療組(P<0.05)，見表6。

表6 血小板減少的Meta分析直接比較結果

2.4.3.4消化道癥狀 固定效應模型Meta分析結果顯示，共納入克瘤丸、正積、養正消積、芪甲扶正、芪參扶正、平消、康萊特、華蟾素、復方靈芝孢子、參一10種口服中藥制劑，其中平消膠囊聯合化療治療NSCLC的消化道癥狀發生率明顯低于單純化療組(P<0.05)，見表7。

2.5網狀Meta分析結果

2.5.1治療有效率 網狀Meta分析結果顯示；與單純化療組比較，養正消積、平消、華蟾素及復方靈芝孢子聯合化療治療NSCLC的有效率明顯優于單純化療組(P<0.05)。但藥物間兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表8。

2.5.2生活質量改善情況 網狀Meta分析結果顯示，與單純化療組比較，參一、參芪平消、康萊特、平消、養正消積、正積聯合化療治療肺癌的生活質量改善情況明顯優于單純化療組(P<0.05)。另外，養正消積聯合化療組治療肺癌的生活質量改善情況明顯優于補康靈、華蟾素、平消、參芪平消聯合化療(P<0.05)，參一聯合化療組明顯優于平消及華蟾素聯合化療組(P<0.05)，其余藥物兩兩比較差異無統計學意義(P>0.050)，見表8。

表7 消化道癥狀的Meta分析直接比較結果

表8 治療有效率及生活質量網狀分析〔OR(95%CI)〕

右上方部分表示不同干預措施有效率兩兩間比較，左下方部分表示不同干預措施生活質量兩兩間比較；1)P<0.05

2.5.3不良反應發生率

2.5.3.1白細胞減少 網狀Meta分析結果顯示，與單純化療組比較，參一、參芪平消、康萊特、平消聯合化療治療NSCLC的白細胞減少發生率明顯低于單純化療組(P<0.05)。另外，參一、參芪平消聯合化療治療NSCLC的白細胞減少發生率均明顯低于華蟾素聯合化療組(P<0.05)，其他藥物兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表9。

2.5.3.2消化道癥狀 網狀Meta分析結果顯示：與單純化療組比較，平消、芪甲扶正聯合化療治療肺癌的貧血發生率明顯低于單純化療組(P<0.05)。10種口服中成藥制劑兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表9。

2.5.3.3貧血 網狀Meta分析結果顯示，與單純化療組比較，養正消積、芪甲扶正聯合化療治療肺癌的貧血發生率明顯優于單純化療組(P<0.05)。另外，養正消積聯合化療治療肺癌的貧血發生率明顯低于平消聯合化療組(P<0.05)，其他藥物兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表10。

2.5.3.4血小板減少 網狀Meta分析結果顯示，與單純化療組比較，平消、養正消積聯合化療治療肺癌的血小板減少發生率明顯低于單純化療組(P<0.05)。另外，平消聯合化療治療肺癌的血小板減少發生率明顯低于養正消積聯合化療組(P<0.05)。其他藥物兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表10。

表9 白細胞減少及消化道癥狀網狀分析〔OR(95%CI)〕

右上方部分表示不同干預措施白細胞減少兩兩間比較，左下方部分表示不同干預措施消化道癥狀兩兩間比較：1)P<0.05

表10 血紅蛋白減少及血小板減少網狀分析〔OR(95%CI)〕

右上方部分表示不同干預措施血紅蛋白減少兩兩間比較，左下方部分表示不同干預措施血小板減少兩兩間比較；1)P<0.05

2.6干預措施療效排序

2.6.1治療有效率 在Stata13.1中采用network meta命令對包括空白對照及10種口服中藥制劑聯合化療治療肺癌的療效進行排序，復方靈芝孢子SUCRA(82.5%)>養正消積(68.2%)>正積(67.8%)>平消(57.0%)>參芪平消(56.9%)>康萊特(51.3%)>克瘤丸(48.5%)>華蟾素(41.8%)>芪甲扶正(35.7%)>參一(29.0%)>單純化療(11.3%)。

2.6.2生活質量改善情況 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及8種口服中藥制劑聯合化療治療肺癌的療效進行排序，治療的生活質量改善率養正消積(92.2%)>參一(87.7%)>正積(67.6%)>參芪平消(49.8%)>康萊特(49.7%)>平消(47.5%)>補康靈(36.9%)>華蟾素(19.7%)>單純化療(3.9%)。

2.6.3不良反應發生率

2.6.3.1白細胞減少 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及10種口服中藥制劑聯合化療治療肺癌的療效進行排序，白細胞減少發生率單純化療(89.5%)>華蟾素(75.4%)>芪參扶正(71.2%)>養正消積(61.6%)>克瘤丸(60.1%)>芪甲扶正(53.1%)>康萊特(49.1%)>平消(38.0%)>正積(25.4%)>參芪平消(15.8%)>參一(10.7%)。

2.6.3.2血紅蛋白減少 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及5種口服中藥制劑聯合化療治療肺癌的療效進行排序，血紅蛋白減少發生率單純化療(84.2%)>平消(78.2%)>康萊特(56.5%)>參一(43.7%)>芪甲扶正(30.2%)>養正消積(7.2%)。

2.6.3.3血小板減少 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及5種口服中藥制劑聯合化療治療肺癌的療效進行排序，血小板減少發生率單純化療(85.5%)>康萊特(69.4%)>芪甲扶正(64.0%)>平消(38.2%)>養正消積(26.5%)>參一(16.5%)。

2.6.3.4消化道癥狀 在Stata13.1中采用network meta命令對包括單純化療及10種口服中藥制劑聯合化療治療肺癌的療效進行排序，消化道癥狀發生率單純化療(88.9%)>康萊特(59.8%)>華蟾素(58.6%)>正積(57.4%)>平消(55.6%)>芪參扶正(49.1%)>養正消積(44.8%)>參一(37.4%)>復方靈芝孢子(35.9%)>克瘤丸(35.7%)>芪甲扶正(26.9%)。

3 討 論

根據中藥的功效及作用特點，可將其在抗腫瘤中的應用分為扶正培本藥、清熱解毒藥、活血化淤藥及攻毒蝕瘡藥〔41〕。中藥制劑在治療肺癌方面有以下療效：①改善臨床癥狀，提高生存質量，延長生存期；②調節機體免疫功能；③誘導腫瘤細胞的凋亡，殺死或殺傷腫瘤細胞；④配合化療、放療以增效減毒。目前國內已有相關研究〔42～45〕采用網狀Meta分析評價中藥注射劑聯合化療方案治療NSCLC的療效，分別從近期療效、生活質量、不良反應發生率等指標進行分析，發現哪種中藥注射劑更佳的優勢，從而為患者提供性價比高的干預措施。但我國關于中藥輔助化療治療NSCLC的網狀Meta分析多是針對中藥注射劑，對于口服中成藥聯合化療方向尚未涉及。本研究結果顯示，復方靈芝孢子膠囊、養正消積膠囊、正積膠囊提高治療有效率更明顯；養正消積膠囊、參一膠囊、正積膠囊改善生活質量更好；而參一膠囊對降低不良反應發生率效果更好。

本研究仍存在一定局限性：大部分研究樣本量較少，導致檢驗效能低；由于在評價療效時部分采用主觀性指標，故盲法的使用在研究口服中成藥聯合化療方案治療NSCLC的研究中很重要，人為因素影響結果的可能性較大，而未充分實施盲法和對隨機分配方案進行分配隱藏會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發生。本研究只關注了口服中成藥聯合化療治療NSCLC的療效，并未評價口服中成藥聯合手術治療或放療或生物治療NSCLC的療效；雖然采用網狀Meta分析評價了12種口服中成藥之間的療效、生活質量、降低不良反應率均有各自的優勢，但藥物之間的療效差異不明顯，且由于未檢索到經濟學數據，故未對口服中成藥進行成本分析。

綜上，部分口服中成藥聯合化療治療NSCLC具有較好療效，且優于單純化療，其中參一膠囊對于提高患者生存質量及降低不良反應發生率有較明顯效果。本研究還需大樣本及更多高質量RCT進一步驗證。