血脂康聯(lián)合普羅布考對(duì)高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化患者M(jìn)MP-9、CD105和TIMP-1的影響

袁曉冬 鄧建松 劉志高

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院，湖北 武漢 430077)

高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，主要導(dǎo)致心臟、腦血管、腎臟等臟器的病變。有研究顯示，老年腦梗死患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、白細(xì)胞分化抗原(CD)105和MMP組織抑制劑(TIMP)-1的表達(dá)水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性相關(guān)〔1，2〕，而普羅布考和血脂康具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用〔3，4〕。本研究擬探討血脂康聯(lián)合普羅布考對(duì)高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)、MMP-9、CD105和TIMP-1的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年6月至2018年3月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院治療的高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，年齡60～78歲，入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合2010年《中國(guó)高血壓防治指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。②頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊用彩色多普勒超聲檢測(cè)，判定標(biāo)準(zhǔn)：CIMT>1.2 mm，用Crouse法計(jì)算頸動(dòng)脈斑塊的積分〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②伴有大面積腦梗死患者；③嚴(yán)重肝、腎功能不全和嚴(yán)重慢性心力衰竭患者;④惡性腫瘤、自身免疫疾病及嚴(yán)重感染患者等。隨機(jī)分為兩組各38例，其中對(duì)照組男29例，女9例，年齡60～78歲，平均(61±15.9)歲，病程3～15年，平均(13±5)年，體重指數(shù)(BMI)(25±3)kg/m2；觀察組男28例，女10例，年齡61～77歲，平均(62±14.8)歲，病程2～16年，平均(12±4)年，BMI(24±3)kg/m2；兩組常規(guī)給予鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療；兩組使用藥物及一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。均知情同意，并經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2治療方法 對(duì)照組在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上給予血脂康(北大維信生物科技有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)Z10950029)口服，0.6 g/次，2次/d，早晚餐后服用；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予普羅布考(齊魯制藥有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H10980054)0.5 g/次，2次/d，早晚餐前服用；兩組均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3檢測(cè)方法 ①分別測(cè)定兩組治療前后血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕，同時(shí)測(cè)定肝腎功能、血糖和磷酸肌酸激酶(CK)，測(cè)定用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU-5800全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購(gòu)自日本協(xié)和株式會(huì)社。②分別測(cè)定治療前后 MMP-9、CD105和TIMP-1，測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司。③分別測(cè)量?jī)山M治療前后CIMT，用日本東芝AplioXG(SSA-790A)全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀專人檢測(cè)。

1.4檢測(cè)及隨訪 兩組患者在治療期間保持低鹽低脂飲食及正常的生活方式，每月門診或電話隨訪，詢問(wèn)并記錄患者有無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生，若出現(xiàn)肌無(wú)力或肌痛，檢查CK>正常5倍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>正常3倍以上及出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血脂的變化 兩組治療后TC、TG及LDL-C水平明顯下降(P<0.05，P<0.01)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)；觀察組TC及LDL-C水平下降明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

組別時(shí)間TCTGLDL-CHDL-C對(duì)照組治療前6.25±1.262.38±0.413.68±0.581.01±0.22治療后5.46±1.191)1.69±0.341)2.88±0.491)1.35±0.271)觀察組治療前6.27±1.282.41±0.423.70±0.591.02±0.21治療后4.23±1.052)3)1.63±0.331)2.06±0.452)3)1.34±0.261)

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與對(duì)照組比較：3)P<0.05，下表同

2.2兩組治療前后CIMT及斑塊Crouse積分的比較 兩組治療后CIMT及斑塊Crouse積分與治療前相比均明顯降低(P<0.05)；觀察組CIMT及斑塊Crouse積分降低均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后MMP-9、CD105和TIMP-1的比較 兩組治療后MMP-9較治療前均明顯降低(P<0.05，P<0.01)；兩組治療后CD105和TIMP-1較治療前均明顯升高(P<0.05，P<0.01)；觀察組MMP-9降低明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組CD105和TIMP-1升高明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3 。

表2 兩組治療前后CIMT及斑塊Crouse積分比較

表3 兩組治療前后MMP-9、CD105和TIMP-1比較

2.4兩組藥物的不良反應(yīng) 在治療觀察期間對(duì)照組有2例輕度腹脹，觀察組有3例出現(xiàn)輕度腹瀉，1例出現(xiàn)輕度腹脹。兩組胃腸道反應(yīng)均較輕微，沒有停藥；在治療觀察期間兩組患者沒有出現(xiàn)肌無(wú)力或肌痛等現(xiàn)象，且兩組治療前后肝腎功能、CK及血糖均無(wú)明顯異常。兩組患者均順利完成治療觀察過(guò)程。

3 討 論

高血壓伴頸動(dòng)脈粥樣硬化與心腦血管病密切相關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病原因復(fù)雜，其中發(fā)病的關(guān)鍵因素分為：血脂異常、血管內(nèi)皮功能紊亂、慢性炎癥等。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一，長(zhǎng)期的高脂血癥尤其是氧化低密度膽固醇對(duì)內(nèi)膜產(chǎn)生的功能損害〔7〕，動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上又是一種慢性低度炎癥反應(yīng)，粥樣斑塊的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷反應(yīng)的結(jié)果〔8〕。血脂康膠囊是從紅曲中提取合成的一種降脂藥，其成分主要含有洛伐他汀、人體必需氨基酸，多種不飽和脂肪酸及少量黃體酮等。研究表明〔9，10〕，血脂康能降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C。血脂康還具有抑制血管平滑肌、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和抗炎作用。普羅布考作為一種降脂藥，其降低膽固醇和低密度脂蛋白的機(jī)制主要是通過(guò)降低膽固醇合成和促進(jìn)膽固醇分解。此外普羅布考還具有改善內(nèi)皮舒張功能和抑制炎性因子的作用。本研究結(jié)果提示血脂康聯(lián)用普羅布考能有效治療高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化，其作用機(jī)制之一與兩藥具有降低血脂、減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，改善血管內(nèi)皮舒張功能有關(guān)，且其作用優(yōu)于單用血脂康，說(shuō)明兩藥合用具有協(xié)同作用。

MMP-9可降解和再塑造細(xì)胞外基質(zhì)，與動(dòng)脈粥樣硬化患者血管重構(gòu)及斑塊易損有關(guān)〔11〕。 TIMP-1可以和MMP-9前體及有活性的MMP-1、MMP-3及MMP-9形成高度親和的、非共價(jià)鍵結(jié)合的復(fù)合物，在多環(huán)節(jié)抑制MMP的活性，也可抑制新生血管形成的作用〔12〕，即TIMP-1可以精確調(diào)控MMP的活性，TIMP-1也可能對(duì)斑塊的穩(wěn)定性及形態(tài)起著巨大的作用〔13〕。CD105是一種內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的糖蛋白，因其在正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)，而在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上強(qiáng)表達(dá)，因此CD105是內(nèi)皮細(xì)胞增殖與新生血管的標(biāo)志。Matsumura等〔14〕和Luque等〔15〕研究表明在動(dòng)脈粥樣硬化有新生血管的生成，隨著動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，新生血管也增加，說(shuō)明新生血管參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

本研究結(jié)果提示血脂康聯(lián)用普羅布考減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展還可能與通過(guò)降低MMP-9，升高TIMP-1和CD105水平，從而調(diào)節(jié)MMP-9與TIMP-1的平衡，重塑細(xì)胞外基質(zhì)，抑制新生血管的形成有關(guān)，其效果明顯優(yōu)于單用血脂康，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。