自噬在肝癌發生中的生物學作用

史青苗 袁新 陳慧 余祖江

【摘 要】自噬（Autophagy）是一種參與蛋白質和細胞器降解的細胞內溶酶體途徑。自噬參與肝臟的細胞代謝，與肝細胞能量調節具有緊密的聯系，在酒精肝、非酒精性脂肪肝和肝細胞癌（HCC）等多種肝病的發病機制中扮演重要角色。本文圍繞自噬在肝癌發生中的生物學作用進行綜述。

【關鍵詞】自噬;肝癌;研究進展

【中圖分類號】R285.5【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）07-03--01

自噬是一個高度保守的循環過程，受損或無用的細胞器、蛋白質及其他細胞質成分被傳遞到溶酶體系統進行降解，它是一種適應性分解代謝過程，對維持細胞內環境穩定至關重要[1]。自噬可分為三種類型：大自噬、伴侶介導的自噬（CMA）和微自噬。自噬涉及一組高度保守的基因，稱自噬相關基因（Atgs）。自噬由ULK1-Atg13-FIP200復合物啟動，Beclin1-Vps34-Atg14絡合物有助于膜的成核和伸長，此外，自噬體膜的延伸需要Atg5-Atg12-Atg16和LC3兩個泛素樣系統，自噬體的關閉依賴于lC3結合系統的活性。

肝臟是重要的代謝和解毒器官，具有高水平的代謝應激誘導的自噬，這是由激素和氨基酸的濃度精確調控的。肝臟自噬為饑餓的細胞提供氨基酸、葡萄糖和游離脂肪酸，用于能量供應和大分子的合成，并控制線粒體等細胞器的質量和數量。越來越多的證據表明，肝臟自噬影響肝糖原分解、糖異生和β氧化等代謝途徑。在肝臟中，代謝功能障礙的晚期后果之一是進展為肝癌，自噬活性的變化與肝癌的發病機制密切相關。然而，自噬在腫瘤細胞中的作用是復雜的，具有雙重性。以下對自噬在肝癌發生中的生物學作用進行綜述。

一 自噬在肝癌發生中的抑制作用

由于自噬在維持細胞穩態中的重要作用，它被認為可以保護細胞免于惡性轉化。在肝臟中，自噬似乎具有抑制腫瘤的功能，抑制自噬則促進腫瘤的發展。自噬在肝癌發生中的抑制作用的論據來自于在一個300人的HCC群組中，降低的Beclin-1表達與較低的總體存活率和較低的腫瘤分化之間具有相關性[2]。在小鼠中，Beclin-1的雜合破壞可導致包括肝癌在內的自發性腫瘤。另外，Atg7或Atg5缺陷小鼠肝臟中SQSTM1或NRF2的缺失可抑制腫瘤的生長。研究表明，一些自噬誘導的機制確實可以實現趨向于抑制癌癥的功能：1）保持遺傳穩定性，特別是通過線粒體自噬防止ROS過量產生;2）嚴格控制癌細胞的代謝需求和能量需求的增加;3）維持正常干細胞室;4）激活癌基因誘導的衰老或細胞死亡;5）致癌蛋白的降解，尤其是TP53突變體的降解;6）對免疫監測的貢獻，因為自噬缺陷的免疫細胞不能識別或消除癌細胞。

二 自噬在肝癌發生中的促進作用

越來越多的證據表明，肝癌細胞也可以利用自噬促進腫瘤的進展，自噬在肝癌的發生中具有雙重作用。肝癌中LC3等大自噬標志物水平的升高與預后不良和術后高復發率有關，一旦肝細胞發生惡性轉化，癌細胞的CMA活性顯著增加，這是維持其獨特代謝需求的關鍵。腫瘤細胞中CMA的阻斷以p53依賴的方式減弱了其特有的高需氧糖酵解率，從而導致腫瘤生成和轉移能力的降低[4]。另外，Beclin-1或Atg5慢病毒定向下調可抑制自噬進而抑制小鼠HCC轉移。需要進一步的研究來確定CMA在DNA修復中的作用是否也有助于癌細胞存活。

三 自噬在肝癌靶向治療中的作用

自噬也被認為是一種重要的耐藥機制，支持腫瘤細胞在代謝和治療應激下存活。在癌癥治療過程中，包括放療、化療和靶向治療，自噬通常是激活的。目前，多激酶抑制劑索拉非尼是唯一被批準用于治療晚期肝癌的靶向藥物。索拉非尼可誘導肝癌細胞自噬，但自噬作用不明顯。一些研究證實索拉非尼誘導的自噬是一種促生存反應。另有研究發現索拉非尼誘導的自噬提高了索拉非尼對HCC細胞的殺傷能力[5]。有多種涉及蛋白質和miRNA的細胞通路影響索拉非尼治療后自噬的最終結果。另外，有報道稱雷帕霉素通過抑制磷酸化p62和KEAP1相互作用的小化合物減少肝移植后肝癌的復發，并降低肝癌細胞對抗癌藥物的耐受性。需要進一步的研究以闡明自噬抑制或誘導是否對肝細胞癌具有臨床益處，以提高肝癌患者的靶向治療效果。

四 結語

自噬在肝癌的發生中具有雙重作用。自噬可維持內環境穩態，對早期肝癌形成具有抑制作用。相反，一旦腫瘤發生，激活的自噬將有助于肝癌細胞在壓力下存活，進而促進腫瘤的發展。接下來，我們應進一步研究為什么自噬在不同的肝癌患者中被不同程度地激活，以及自噬如何在肝癌中發揮抑制或促進作用，并找出這些作用的潛在決定因素。探討這些問題將有助于闡明肝癌的發病機制，為肝癌的治療提供新的思路。

參考文獻

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