阿比特龍治療去勢抵抗性前列腺癌安全性分析

杜 鴻，李 俊，邱明星，

(1.西南醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院泌尿外科，四川 成都 610072)

前列腺癌(prostate cancer，Pca)已成為我國男性惡性腫瘤中發病率居第二的疾病，僅次于肺癌[1]。早期前列腺癌的發現率日趨增加[2]。手術或藥物去勢以及雄激素剝奪治療(ADT)是有效的，因此內分泌治療仍能使高危的前列腺癌患者受益，但經過一段療程后，患者絕大多數進入去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)階段[3]，預示著患者預后不良[4]。新型藥物醋酸阿比特龍能夠在體內選擇性抑制細胞色素P45017A1酶，從合成途徑上阻斷雄激素生成，是一種新的雄激素受體拮抗劑[5，6]。相關報道提出在使用阿比特龍后出現不同程度的藥物副作用反應，但大部分并不需要臨床干預，可自行好轉[7]。本研究對55例CRPC患者的治療數據進行回顧性分析，探討醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療四川地區CRPC患者的藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年10月至2017年10月我院泌尿外科治療中心使用醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療CRPC患者55例，均未接受過多西他賽化療，且符合中國泌尿外科疾病診斷治療指南制定的CRPC診斷標準[8]。按年齡、Gleason評分、基線前列腺特異性抗原(PSA)值的不同及骨轉移情況分為60～69歲9例(16.3%)，70～79歲31例(56.3%)，80歲以上15例(27.4%)，中位年齡75.2歲 (62～88歲)；Gleason評分<8分13例(23.7%)，8分31例(56.3%)，>8分11例(20%)；基線PSA中位值 151.3 ng/ml，范圍2.1～1092.0 ng/ml，PSA<20 ng/ml、20～80 ng/ml、>80 ng/ml者分別有13例(23.6%)、16例(29.1%)、26例(47.3%)。有骨轉移者51例(92.7%)，無骨轉移者4例(7.3%)。

1.2 治療與隨訪治療方案：每日一次空腹口服醋酸阿比特龍(澤珂，西安楊森)1000 mg(4×250 mg)聯合小劑量潑尼松5 mg每日兩次口服。告知患者嚴密門診隨訪，定期每半月復查血液學、生命體征水平，每月復查血清PSA、睪酮水平，以及每三個月復查骨掃描、全腹增強CT等影像學檢查。記錄患者各項指標，不良反應及處理方法。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0軟件處理數據。計數資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組發生不良反應14例(25.5%)，其中肝損傷6例，血壓升高4例，低血鉀3例，心臟疾病2例，雙下肢水腫1例，其中1例同時出現肝功能損傷和低血鉀。不同年齡、Gleason評分、基線PSA值、骨轉移情況及是否行二線內分泌治療的患者不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)。見表1。

表1 不同基線情況患者治療不良反應發生情況比較 (n)

對比COU-AA-302實驗相關文獻所報道的數據[7]，醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療CRPC最常見的不良反應為肝功能損害、高血壓、低血鉀、水鈉潴留、心臟疾病、房顫等，見表2。上述不良反應中，我院數據與COU-AA-302實驗對比，差異無統計學意義(P> 0.05)，總體發生率均處于較低水平且可控。

表2 本研究與COU-AA-302實驗不良反應比較

3 討論

在我科治療的55例患者中不良反應(AE)發生率與COU-AA-302試驗相比差異無統計學意義，本研究入組的數據樣本量較少，患者PSA基線中位值為151.3 ng/ml，年齡中位值為75.2歲，均高于302研究的PSA基線中位值42.0 ng/ml和年齡中位值71歲；Gleason評分≥8分的患者比例高達76.4%，約68.4%患者使用過傳統二線內分泌治療(換雄、加量、撤退)，患者基線情況較之COU-AA-302報道的相關數據差[9]。

本研究中只有1例患者出現較嚴重肝功能損害，臨床給予停藥，保肝處理后肝功能恢復，其余13例患者出現的不良反應只予以密切隨訪觀察，未改變藥物劑量、停藥或其他輔助治療，隨訪一段時間后自行好轉。而對于年齡較小，無基礎疾病，腫瘤負荷低的患者，其對醋酸阿比特龍的耐受程度良好。單就年齡因素來看，出現AE的14例患者中，有12例>70歲，2例<70歲，似乎高齡患者更易出現不良反應，但進一步了解病史后發現，出現不良反應的這部分高齡患者本身具有不同的基礎疾病，并在持續治療中，而未出現不良反應的患者中，高齡患者同樣也占了相當大的比率，因此單純考慮年齡因素與藥物AE的發生率是無意義的，并不能作為臨床上預測AE發生的指標。其中出現不良反應的14例患者中，出現PSA Flare現象的4例，11例經過繼續治療后達到PSA緩解水平，高于患者總體PSA緩解水平(78.6% vs 56.4%)，PSA Flare的出現則與總體概率無差異(26.7% vs 25%)，同時不良反應未予干預而自行緩解，這部分患者出現不良反應可能與AA藥物發揮作用，激發生理反應，破壞腫瘤細胞，引起機體不耐受而產生。

Matthew等[10]報道稱臨床應用醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療CRPC患者所發生不良反應的概率，對于ECOG評分相似的75歲以上的患者或更年輕的患者之間并無明顯差異，并且不受既往化療史的影響。老年患者表現出更多的不耐受更有可能與其腫瘤進展、負荷加重、基礎疾病等相關。另有COU-AA-301實驗的文獻指出，在接受AA治療的患者中，高齡患者所發生心血管相關等AE的風險的確較高，但有效積極的監測和管理能夠使這種因素大大降低，少有致命危險出現。在實際臨床治療中，無論是老年患者或較年輕患者均有出現AE的案例，但對于老年患者來說，使用醋酸阿比特龍治療所得到的風險收益比率是有利的，并且適用于多西他賽化療之后的患者[11]。同時，國外一項關于患者長期暴露于低劑量強的松對CRPC患者AE發生率的影響報道稱，對長期使用AA +低劑量P的治療并不會引起AE發生率的增加，反而可以更好的管理患者的腫瘤相關不良事件。另有 COU-AA-301 的一項事后分析評估了患者皮質類固醇使用情況與OS之間的相關性，結果顯示基線使用皮質類固醇不會對阿比特龍聯合潑尼松治療的臨床獲益產生不利影響[12]。

醋酸阿比特龍能夠抑制多個來源的雄激素生物合成，而對人體腎上腺CYP17抑制作用可使雄激素和皮質醇水平降低，導致鹽皮質激素過多，鹽皮質激素過多導致的潛在影響即包括低鉀血癥、高血壓和液體潴留等常見不良反應，因此建議臨床醫生將醋酸阿比特龍與潑尼松 5 mg bid聯合使用，以降低鹽皮質激素過多相關性CYP17抑制作用的影響，從而降低藥物AE的發生。目前認為皮質類固醇能夠良好地管理Pca患者相關治療過程中的AE，改善患者生存質量，其在內分泌治療和化療期間同樣具有作用，5 mg bid潑尼松給藥方案是安全有效的且無明顯的其他副作用，治療Pca患者時應謹慎考慮類固醇相關的副作用，尤其是考慮以下幾點：患者年齡、共病、類固醇累積暴露量、其他用藥和生活方式等[13]。

綜上所述，醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療Pca所發生的AE并不能靠單一的基線指標來預測，其發生與患者的基礎疾病、腫瘤負荷、ECOG評分等相關聯，出現不良反應應給與嚴密的監測，情況嚴重的可予以對應輔助治療或減量、停藥，絕大多數患者可自行緩解，且并不影響后期的療效。對于CRPC患者的治療的確使患者在PFS及OS上更多的獲益，但介于藥物AE的出現率在基礎條件較差的患者中更高的情況，臨床醫生應在患者初診mCRPC時就給予阿比特龍治療，也許可以有效避免不良反應的發生。