增殖型狼瘡性腎炎患者血清中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性的臨床意義

陳惠宇，丁涵露

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 成都 610072)

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最嚴(yán)重的并發(fā)癥，往往提示預(yù)后不佳[1]，二者發(fā)病機(jī)制尚不明確，但針對(duì)胞核及胞質(zhì)的自身抗體在發(fā)病中起重要作用[2，3]。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)是一種自身抗體，分為核周型(p-ANCA)和胞質(zhì)型(c-ANCA)[4]。許多研究報(bào)道LN中血清ANCA的存在[1，5，6]，且ANCA陽(yáng)性是LN不良腎臟結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，抗髓過(guò)氧化物酶抗體(MPO-ANCA)升高的無(wú)LN的SLE患者未來(lái)更可能發(fā)展為增殖型LN(PLN，即WHO分類中的III和IV型)[7]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)ANCA陽(yáng)性PLN的相關(guān)報(bào)道，因此，本研究探討ANCA陽(yáng)性在PLN中的可能意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年7月至2018年8月四川省人民醫(yī)院腎活檢確診為PLN的患者54例，均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除腎穿前使用激素及免疫抑制劑、未檢測(cè)ANCA和臨床病理及實(shí)驗(yàn)室資料不全者。

1.2 方法①一般資料：性別、年齡、并發(fā)癥、治療藥物。②實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、尿素(Urea)、血清肌酐(Scr)、血漿纖維蛋白原濃度(Fib)、D-二聚體(D-dimer)、補(bǔ)體C3(Cc3)、抗ds-DNA抗體(Anti-dsDNA)、p-ANCA、c-ANCA、ENA譜、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(URBC)、尿隱血(BLD)、尿蛋白(PRO)、尿管型(CAST)。③病理資料：病理類型及病理表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以M(Q1，Q3)表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者c-ANCA均為陰性，故根據(jù)p-ANCA結(jié)果，將54例PLN患者分為p-ANCA陽(yáng)性組(n=41)和p-ANCA陰性組(n=13)。

2.1 病理類型分布情況在病理類型分布方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較p-ANCA陽(yáng)性組Cc3較p-ANCA陰性組低，抗ds-DNA抗體水平較p-ANCA陰性組高(P< 0.05)。兩組其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表1 p-ANCA陽(yáng)性組及p-ANCA陰性組PLN各病理類型所占比例比較 [%(n/n)]

表2 p-ANCA陽(yáng)性組及p-ANCA陰性組PLN實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

2.3 病理資料比較p-ANCA陽(yáng)性組與p-ANCA陰性組常見病理?yè)p傷方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表3。

2.4 使用藥物情況比較所有PLN患者均使用基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素治療，部分患者聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(CTX)和/或嗎替麥考酚酯(MMF)，極少數(shù)使用他克莫司。兩組在CTX和MMF的使用上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表4。

2.5 并發(fā)癥比較p-ANCA陽(yáng)性組與p-ANCA陰性組在常見并發(fā)癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表5。

表3 p-ANCA陽(yáng)性組及p-ANCA陰性組病理資料比較 [n(%)]

表4 p-ANCA陽(yáng)性組及p-ANCA陰性組藥物使用情況比較

表5 p-ANCA陽(yáng)性組及p-ANCA陰性組并發(fā)癥比較 [n(%)]

3 討論

近二十年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者注意到SLE及LN血清ANCA的存在，并致力于探討ANCA陽(yáng)性在二者中的作用，ANCA在SLE及LN的高陽(yáng)性率表明其或許參與疾病的發(fā)生發(fā)展。既往有研究發(fā)現(xiàn)ANCA在LN中的陽(yáng)性率為45.4%～55.6%，而且全部是p-ANCA[8，9]，但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)LN中c-ANCA和不典型ANCA陽(yáng)性[10]。ANCA陽(yáng)性的LN病理類型以IV型和III型為主[8，9，11]，但既往研究均未針對(duì)LN病理分型進(jìn)行獨(dú)立細(xì)化分析，故本研究著重于探討在PLN中，血清ANCA陽(yáng)性的可能意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ANCA在PLN中的陽(yáng)性率為75.9%(41/54)，且均為p-ANCA，但這一結(jié)果并不能說(shuō)明PLN患者血清ANCA陽(yáng)性者均為p-ANCA，或許因樣本量小和地域差異等局限導(dǎo)致，但至少可說(shuō)明PLN患者血清ANCA以p-ANCA為主。本研究發(fā)現(xiàn)p-ANCA陽(yáng)性組較p-ANCA陰性組PLN有更高的抗ds-DNA水平和更低的補(bǔ)體C3水平，這一結(jié)果與Turner-Stokes等在LN的研究中的結(jié)果一致[12]，提示PLN血清p-ANCA陽(yáng)性或許與狼瘡活動(dòng)有關(guān)。基于此，對(duì)于臨床醫(yī)生而言，PLN患者血清ANCA陽(yáng)性或許可以視為一種“危險(xiǎn)”信號(hào)，在考慮這類患者病情和治療方面可作為一個(gè)參考因素，但是這并不表示以降低血清ANCA為目的性治療，血清ANCA的轉(zhuǎn)陰或者降低對(duì)PLN患者的長(zhǎng)期預(yù)后有無(wú)影響，尚需長(zhǎng)期隨訪研究。

本研究發(fā)現(xiàn)血清p-ANCA陽(yáng)性和p-ANCA陰性PLN，在其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病理?yè)p傷、并發(fā)癥、使用藥物方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不排除樣本量不夠的因素。有報(bào)道稱ANCA陽(yáng)性的LN與ANCA陰性LN比較，嚴(yán)重血尿(鏡檢紅細(xì)胞≥++/HP)、管型陽(yáng)性率、血紅蛋白、新月體形成、腎小管萎縮和微血栓等方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8，9]，而本研究并未得出這一結(jié)果，考慮原因可能為增殖型LN病情較重，不管ANCA陽(yáng)性還是陰性，本身就常伴有嚴(yán)重血尿、尿管型及病理?yè)p傷。因本中心未對(duì)部分腎穿患者進(jìn)行各項(xiàng)病理?yè)p傷面積評(píng)估，進(jìn)而未進(jìn)行AI、CI評(píng)分，因此只能對(duì)各病理?yè)p傷的“有”和“無(wú)”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，這也是本研究的不足之處，同時(shí)，因部分患者無(wú)24小時(shí)尿蛋白定量、補(bǔ)體C4等資料，故未將這些指標(biāo)納入研究。

國(guó)外出于血清ANCA陽(yáng)性或病理特征的考慮，更傾向于應(yīng)用CTX來(lái)治療ANCA陽(yáng)性的LN[12]，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究將血清ANCA陽(yáng)性的LN根據(jù)治療藥物分為CTX組和MMF組，發(fā)現(xiàn)MMF組誘導(dǎo)緩解率高于CTX組，且獲得緩解時(shí)間短于CTX組[11]。而本研究發(fā)現(xiàn)血清ANCA陽(yáng)性的PLN，CTX的選擇多于MMF，就需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估CTX及MMF對(duì)PLN的療效。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)血清p-ANCA陽(yáng)性組PLN有更高的抗ds-DNA水平和更低的補(bǔ)體C3水平，表明p-ANCA陽(yáng)性PLN患者更可能表現(xiàn)為狼瘡活躍，p-ANCA或許參與了PLN的病理過(guò)程。但是本研究并不能解釋ANCA在增殖型LN中的具體發(fā)病機(jī)制，也未檢測(cè)p-ANCA所針對(duì)的具體抗原，并未分析ANCA陽(yáng)性與PLN預(yù)后的關(guān)系，這些問題均需要進(jìn)一步的相關(guān)研究來(lái)解決。