Ⅱ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后血漿白蛋白、血紅蛋白及血清C反應(yīng)蛋白水平變化及與預(yù)后的相關(guān)性分析

王 珂，張 波，楊 瑩，賈國(guó)戰(zhàn)，喬 慶，張永超

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普外科，陜西 西安 710038；2.西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院衛(wèi)勤處，四川 成都 610061)

基于結(jié)直腸癌慢性消耗的特點(diǎn)，患者多伴隨貧血、營(yíng)養(yǎng)不良癥狀；有研究顯示，血紅蛋白(Hb)、血漿白蛋白(ALB)作為評(píng)估貧血和營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，與腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥、死亡率增加有關(guān)[1，2]。以往腫瘤分子生物研究表明，炎癥和腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。楊靜等[3]研究報(bào)道，胃癌患者伴隨CRP水平升高，且CRP是預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，臨床關(guān)于ALB、Hb、CRP三者與結(jié)直腸癌患者預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道尚少，故本研究觀察結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后ALB、Hb、CRP水平變化，并分析術(shù)前1天 ALB、Hb、CRP水平與3年生存率的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年7月至2015年7月唐都醫(yī)院行結(jié)直腸癌手術(shù)切除患者135例作為結(jié)直腸癌組，納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后經(jīng)臨床病理證實(shí)為Ⅱ～Ⅳ期；均行根治術(shù)治療，初診結(jié)直腸癌患者，既往未接受放化療治療、靶向治療、手術(shù)切除等；未合并其他系統(tǒng)腫瘤；接受至少為期3年的隨訪，且隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前1個(gè)月有重大手術(shù)或放射治療；結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)者；嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性肺部不全、腸梗阻；合并感染性疾病、免疫性疾病、血栓性疾病(腦梗死、肺栓塞等)；合并代謝及內(nèi)分泌疾病；無(wú)法耐受手術(shù)；術(shù)前及術(shù)后需輸注血制品及白蛋白。結(jié)直腸癌組中男81例，女54例，年齡18～78歲[(58.71±3.52)歲]，腫瘤TNM分期：Ⅱ期58例，Ⅲ期46例，Ⅳ期31例；選取同期入院體檢年齡、性別相匹配的正常者110例作為對(duì)照組，男62例，女48例，年齡18～78歲[(59.67±4.11)歲]。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 方法所有患者術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、7 d均行空腹靜脈采血5 ml，采用速率散射比濁法檢測(cè)CPR水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血漿白蛋白(ALB)水平。采用電話(huà)隨訪、門(mén)診隨訪、短信隨訪等方式，術(shù)后2年內(nèi)3個(gè)月復(fù)查血生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物，每6個(gè)月復(fù)查1次胸部CT、腹部超聲或腹部CT，第1年復(fù)查腸鏡；術(shù)后2～5年，每6個(gè)月復(fù)查次血生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物，每1年復(fù)查1次胸部CT、腹部超聲或腹部CT，術(shù)后3年、5年復(fù)查1次腸鏡；隨訪截止時(shí)間為2018年7月，所有患者均至少隨訪3年，記錄3年生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)算資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)方差檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法分析生存率，采用Log-rank法檢驗(yàn)；應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)及曲線(xiàn)下面積(AUC)評(píng)價(jià)術(shù)前1d Hb、ALB、CRP 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后價(jià)值，采用Logistic回歸分析其與預(yù)后關(guān)系。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前后兩組ALB、Hb、CRP水平比較與對(duì)照組相比，結(jié)直腸癌術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、7 d ALB、Hb、CRP水平均升高(P< 0.05)；與術(shù)前1d 相比，結(jié)直腸癌組術(shù)后1 d、7 d ALB、Hb水平降低，且術(shù)后7 d 低于術(shù)后1 d(P< 0.05)；與術(shù)前1 d 相比，術(shù)后1 d CRP水平升高，術(shù)后7 d降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后與對(duì)照組ALB、Hb、CRP比較

①與結(jié)直腸癌組術(shù)前1d比較，P< 0.05；②與結(jié)直腸癌組術(shù)后1d比較，P< 0.05；③與結(jié)直腸癌術(shù)后7d比較，P< 0.05

2.2 隨訪結(jié)果以2018年7月為截止時(shí)間，135例患者3年總生存率為68.89 %(93/135)；其中58例Ⅱ期患者的3年總生存率為86.21 %(50/58)；46例Ⅲ期患者3年總生存率為65.22 %(30/46)，31例Ⅳ期患者3年總生存率為41.94 %(13/31)，不同臨床分期3年總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)圖1。

2.3 存活組和死亡組術(shù)前1 d ALB、Hb、CRP水平比較存活組術(shù)前1 d ALB、Hb水平高于死亡組，CRP水平低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表2。

圖1 Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期結(jié)直腸癌患者生存曲線(xiàn)分析

組別ALB(g/L)Hb(g/L)CRP(mg/L)存活組(n=93)44.35±6.67110.06±12.6412.73±3.15死亡組(n=42)37.97±5.1996.67±11.0919.08±4.81t5.4905.9129.130P0.0000.0000.000

2.4 術(shù)前1 d ALB、Hb、CRP對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線(xiàn)分析根據(jù)術(shù)前1d ALB、Hb、CRP水平繪制ROC曲線(xiàn)，AUC分別為0.825、0.798、0.796，均顯著大于參考下面積(P< 0.05)，最佳臨界值分別為39.15 g/L、101.37 g/L、17.20 mg/L，其敏感度和特異度均處于最高值，見(jiàn)表3,圖2～圖4。

表3 術(shù)前ALB、Hb、CRP預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后價(jià)值分析

圖2 術(shù)前ALB預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)分析

圖3 術(shù)前Hb預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)分析

圖4 術(shù)前CRP預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)分析

2.5 術(shù)前ALB、Hb、CRP水平與3年生存率的關(guān)系以表3中cutoff值作為臨界點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)ALB>39.15 g/L、Hb>101.37 g/L、CRP≤17.20 mg/L患者的3年生存率，高于ALB≤39.15 g/L、Hb≤101.37 g/L、CRP> 17.20 mg/L患者的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表4 術(shù)前ALB、Hb、CRP水平與3年生存率的關(guān)系

2.6 術(shù)前ALB、Hb、CRP水平與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的二元Logistic回歸分析以預(yù)后生存情況作為因變量(生存=1，死亡=0)，以ALB、Hb、CRP作為自變量納入二元Logsitic多因素回歸分析模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALB、Hb、CRP水平與結(jié)直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 結(jié)直腸癌手術(shù)患者血漿ALB和Hb水平變化

腫瘤需依賴(lài)其宿主生長(zhǎng)，增長(zhǎng)過(guò)程中與宿主競(jìng)爭(zhēng)能力與白蛋白，導(dǎo)致機(jī)體白蛋白水平異常，進(jìn)而引起低白蛋白血癥，體重下降。調(diào)查顯示，近27.8%的腫瘤患者首診時(shí)已存在低白蛋白血癥[4]，可能與腫瘤細(xì)胞增殖引起的急性時(shí)相反應(yīng)、腫瘤免疫反應(yīng)、腫瘤產(chǎn)生的特異性因子誘導(dǎo)的肌肉及營(yíng)養(yǎng)吸收不良引起血漿ALB合成、降解異常有關(guān)[5]。此外，多數(shù)結(jié)直腸癌確診時(shí)伴隨貧血癥狀，主要與腫瘤慢性消耗特點(diǎn)、腫瘤大小、惡性腫瘤直接抑制紅細(xì)胞和促紅細(xì)胞生成素生成及腫瘤侵蝕血管導(dǎo)致的下消化道出有關(guān)；另外，癌性貧血還可能與肝腎功能異常、營(yíng)養(yǎng)不良等因素有關(guān)[6，7]。趙禹博等[8]研究發(fā)現(xiàn)，30%～50%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已存在貧血癥狀。本研究觀察結(jié)直腸癌患者ALB和Hb水平的變化，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)前低于正常對(duì)照組(P< 0.05)，說(shuō)明部分結(jié)直腸癌患者伴隨不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良。于溪等[9]研究報(bào)道，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前伴隨Hb水平降低，本研究結(jié)果與其相符。另外本研究中，結(jié)直腸癌患者術(shù)后1 d血漿ALB、Hb水平較術(shù)前下降，術(shù)后7 d進(jìn)一步下降，其中術(shù)后1 d下降與術(shù)中失血、術(shù)前及術(shù)后禁食、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，術(shù)后7 d進(jìn)一步下降考慮與腸道功能未恢復(fù)、術(shù)后禁食有關(guān)。

表5 術(shù)前ALB、Hb、CRP水平與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的二元Logistic回歸分析

3.2 結(jié)直腸癌手術(shù)患者血清CRP水平變化多項(xiàng)研究報(bào)道，長(zhǎng)期慢性炎癥可能參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展，一方面，炎性刺激可導(dǎo)致細(xì)胞不可逆的過(guò)度增生，宿主對(duì)炎癥的免疫反應(yīng)、細(xì)胞DNA破壞等導(dǎo)致腫瘤過(guò)度生長(zhǎng)，而腫瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移造成腫瘤內(nèi)炎癥細(xì)胞增多，細(xì)胞因子表達(dá)增高[10]。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可反映機(jī)體炎性程度，雖然其并非經(jīng)典腫瘤標(biāo)志物，但多項(xiàng)研究指出CRP與腫瘤發(fā)生及生存有關(guān)[11，12]。王剛等[13]對(duì)38099例患者進(jìn)行列隊(duì)研究，發(fā)現(xiàn)隨著基線(xiàn)hs-CRP水平升高，新發(fā)肺癌的發(fā)生率也會(huì)隨之升高，調(diào)整基線(xiàn)資料后，Hs-CRP 1～3 mg/L出現(xiàn)肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是hs-CRP< 1 mg/L患者的1.37倍。觀察結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后血清CRP水平變化，結(jié)直腸癌患者術(shù)后1 d CRP水平較術(shù)前上升，這一影響因素較多，如術(shù)中麻醉、手術(shù)刺激、術(shù)后感染等，術(shù)后7d CRP水平較術(shù)前均顯著下降，考慮與腫瘤負(fù)荷減輕有關(guān)，其余因素還有待進(jìn)一步探討。

3.3 ALB、Hb、CRP與預(yù)后的關(guān)系本研究135例患者的3年總生存率為68.89%，且隨著臨床分期的增高，3年總生存率降低，略低于李恒愛(ài)等[14]報(bào)道的622例結(jié)直腸癌患者3年生存率74.0%，可能與納入病例數(shù)、個(gè)體性差異、治療方案不同等有關(guān)。另外，本研究結(jié)果顯示，生存組術(shù)前ALB、Hb、CRP低于死亡組，Logistic多因素回歸分析顯示，術(shù)前1 d ALB、Hb、CRP水平異常升高是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示術(shù)前ALB、Hb、CRP水平異常與結(jié)直腸癌預(yù)后密切相關(guān)。湯忠祝等[15]研究報(bào)道，與正常者相比，老年胰腺癌患者化療前伴隨CRP水平升高，ALB和Hb水平下降，且CRP、ALB和Hb與化療后生存期均有相關(guān)性；李曉惠等[16]指出，部分鼻咽癌患者已伴隨CRP水平升高，且血清CRP正常者總生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為88.2%、86.7%，高于異常者的71.8%、68.7%。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者術(shù)前伴隨ALB、Hb水平下降，CRP水平上升，其中術(shù)后1 d 、7 d ALB、Hb進(jìn)一步下降下降，而CRP術(shù)后7d有所升高；ROC曲線(xiàn)分析，術(shù)前ALB、Hb、CRP對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，以此確定的截點(diǎn)值，發(fā)現(xiàn)ALB、Hb、CRP高于截點(diǎn)值的患者3年生存率顯著降低，且對(duì)3年生存率有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。