補(bǔ)腎法對乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后性激素影響的Meta分析

林芝嫻陳江鋒 周麗琴 郭 勇

乳腺癌已成為我國女性發(fā)病率最高的癌癥[1]。在乳腺癌的分子分型中，以激素受體陽性者[雌激素受體陽性和（或）孕激素受體陽性]居多，約占70%～75%，此類乳腺癌以輔助內(nèi)分泌治療為主[2]。但是，乳腺癌患者經(jīng)過長期的內(nèi)分泌治療，會出現(xiàn)潮熱盜汗、心悸失眠、煩躁易怒、頭暈耳鳴、月經(jīng)失調(diào)等類圍絕經(jīng)期綜合征癥狀[3]，大大降低患者生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為，其發(fā)生主要源于腎氣漸衰，腎陰陽失去平衡，導(dǎo)致人體代謝功能紊亂，總體治療以滋腎益陰、補(bǔ)腎扶陽為主[4]，但補(bǔ)腎法是否會影響乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后的性激素水平有待驗證。鑒于此，本研究收集了經(jīng)過內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期癥狀的乳腺癌患者且實驗組均服用了補(bǔ)腎中藥的臨床研究進(jìn)行Meta分析，從而判斷其臨床療效和安全性。

1 方法

1.1 檢索策略

1.1.1 計算機(jī)檢索 在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）檢索相關(guān)中文文獻(xiàn)，中文檢查詞：乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房癌、乳巖、乳房腫瘤、內(nèi)分泌治療、內(nèi)分泌療法、激素治療、激素療法、芳香化酶抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)藥、中醫(yī)、TCM。外文數(shù)據(jù)庫 Pubmed、Cochrane圖書館、Web of science、Embase檢索外文文獻(xiàn)，英文檢索詞：breast neoplasms，breast cancer，breast tumors，incretotherapy，endocrinotherapy，aromatase inhibitors，tamoxifen，anastrozole，estrogen receptor modulators，TCM，integrated traditional Chinese and western medicine。檢索時間范圍：建庫至2018年5月1日。

1.1.2 手工檢索 《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中華腫瘤雜志》、《北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報》、《中華中醫(yī)藥雜志》等。檢索時間范圍同前。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：建庫至2018年5月1日間發(fā)表的以中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療后的隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)。研究對象：具有明確病理診斷[5]，且雌激素和（或）孕激素受體陽性（+～+++），正在進(jìn)行內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期癥狀的女性乳腺癌患者，年齡、手術(shù)、絕經(jīng)與否、病情狀況等不限。干預(yù)措施：在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，試驗組采用補(bǔ)腎中藥、中成藥、中藥靜脈制劑中的一種方法配合西醫(yī)基礎(chǔ)常規(guī)治療；對照組使用西醫(yī)基礎(chǔ)常規(guī)治療或安慰劑治療。結(jié)局指標(biāo)：至少有一項是研究關(guān)注的指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 動物實驗或細(xì)胞實驗等非臨床試驗研究文獻(xiàn)；中醫(yī)藥治療方法為非補(bǔ)腎法的文獻(xiàn)；中醫(yī)藥治療方式為針灸等非藥物治療方式的文獻(xiàn)（為了盡可能的保證納入研究的中醫(yī)藥療效評價一致，故排除采用針灸、氣功、推拿、理療等非藥物治療方式）；中醫(yī)藥治療途徑為外用（包括外洗、熏、敷等）；中醫(yī)藥作為部分或階段性干預(yù)措施而無法進(jìn)行統(tǒng)計處理的臨床研究；重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 客觀緩解率（ORR）參照世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解（CR）+部分緩解（PR）、改良 Kupperman評分、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評估 納入的隨機(jī)對照試驗（RCT）的方法學(xué)質(zhì)量采用應(yīng)用目前在Cochrane系統(tǒng)綜述中較為常用的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)——Jadad評分量表[7]。主要研究試驗的隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法、隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng)、是否采用盲法、撤出或退出的情況，依據(jù)改良Jadad評分法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。采用2人互對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，若有分歧，通過第三方共同投票解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan（Review Manager5.3）統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[8-9]。當(dāng)觀察指標(biāo)為定量變量資料時選用加權(quán)均數(shù)差值（WMD），為分類變量資料時選用比值比（OR），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），均計算95%的可信區(qū)間。而后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)試驗結(jié)果無異質(zhì)性時（P≥0.05，I2≤50%），選擇固定效應(yīng)模型作Meta分析，當(dāng)試驗結(jié)果有異質(zhì)性時（P≤0.05，I2≥50%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型作Meta分析。采用“漏斗圖”的形式對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計算機(jī)與手工檢索方式，獲得文獻(xiàn)共610篇，全文閱讀后篩選出25篇，共1485例乳腺癌患者，對照組744例，治療組741例。文獻(xiàn)檢索及納入篩選過程見圖1，所選的研究文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價見表1-2。

圖1 補(bǔ)腎法對乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后影響的文獻(xiàn)篩選圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 癥狀評價 共有7篇文獻(xiàn)納入研究，共計458例，其中治療組230例，對照組228例。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，χ2=11.53，P=0.07＞0.05，I2=48%＜50%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Z=22.96（P＜0.01），WMD=-13.56，95%CI（-14.72，-12.40）。表明了運(yùn)用補(bǔ)腎法的治療組，在類圍絕經(jīng)期癥狀改善方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應(yīng)的點(diǎn)均位于95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為該研究的偏倚較小，見圖3。

2.2.2 雌激素的評價 共有17篇文獻(xiàn)納入研究，其中絕經(jīng)前的文獻(xiàn)6篇，絕經(jīng)后的文獻(xiàn)7篇，未提及絕經(jīng)前后的文獻(xiàn)4篇，共計864例，其中治療組431例，對照組433例。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，χ2=18.93，P=0.27＞0.05，I2=15%＜50%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Z=0.39（P=0.69），WMD=0.33，95%CI（-0.43，1.08）。表明補(bǔ)腎法聯(lián)合內(nèi)分泌治療組，在對雌激素影響方面，與單純內(nèi)分泌治療組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.69＞0.05），見圖 4。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應(yīng)的點(diǎn)均位于95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為該研究的偏倚較小，見圖5。

表1 25篇納入研究文獻(xiàn)的基本資料

表2 25篇納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

圖2 類圍絕經(jīng)期癥狀評價的Meta分析圖

圖3 類圍絕經(jīng)期癥狀評價的漏斗圖

圖4 雌二醇評價的Meta分析圖

圖5 雌二醇評價的漏斗圖

2.2.3 FSH的評價 共有10篇文獻(xiàn)納入研究，其中絕經(jīng)前的文獻(xiàn)5篇，絕經(jīng)后的文獻(xiàn)1篇，未提及絕經(jīng)前后的文獻(xiàn)4篇，共計558例，其中治療組282例，對照組276例。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，χ2=4.57，P=0.87＞0.05，I2=0%＜50%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Z=0.85（P=0.40），WMD=0.33，95%的置信區(qū)間（-0.43，1.08）。表明補(bǔ)腎法聯(lián)合內(nèi)分泌治療組，在對FSH影響方面，與單純內(nèi)分泌治療組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.40＞0.05），見圖 6。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應(yīng)的點(diǎn)均位于95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為該研究的偏倚較小，見圖7。

圖6 卵泡刺激素評價的Meta分析圖

2.2.4 近期臨床療效評價 共有4篇文獻(xiàn)納入研究，共計309例，其中治療組156例，對照組153例。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，χ2=2.94，P=0.40＞0.05，I2=0%＜50%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，Z=3.49（P=0.0005），WMD=2.32，95%CI（1.44，3.71）。表明運(yùn)用補(bǔ)腎法的治療組，在客觀緩解率方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖8）。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應(yīng)的點(diǎn)均位于95%可信區(qū)間內(nèi)，認(rèn)為該研究的偏倚較小，見圖9。

3 討 論

在乳腺癌綜合治療中，內(nèi)分泌治療發(fā)揮著越來越重要的作用，其引起的類圍絕經(jīng)期癥狀也日益受到重視。腎為人體“先天之本”，藏真陰而寓元陽，主五臟六腑之陰陽。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·上古天真論》指出：“五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮；六七三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子。”由此可知，類圍絕經(jīng)期綜合征主要是由于腎氣漸衰，沖任虧虛，導(dǎo)致陰陽失去平衡，出現(xiàn)陰虧陽亢。陰虧則肢體形骸失于濡養(yǎng)，出現(xiàn)頭暈耳鳴、腰膝酸軟等癥；陽亢則出現(xiàn)烘熱汗出、煩躁焦慮等癥；陰陽不交，水火不濟(jì)，則出現(xiàn)心悸失眠等癥[37-38]。因此，乳腺癌患者經(jīng)過內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的上述癥狀，補(bǔ)腎法是治療的基礎(chǔ)。

圖7 卵泡刺激素評價的漏斗圖

圖8 客觀緩解率的Meta分析圖

圖9 客觀緩解率的漏斗圖

本研究采用Meta分析方法，共納入25篇文獻(xiàn)，有1485個病例進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示治療組在類圍絕經(jīng)期癥狀改善方面優(yōu)于對照組，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療組與對照組的性激素水平相當(dāng)，兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組在客觀緩解率方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。綜上所述，根據(jù)Meta分析結(jié)果，補(bǔ)腎法能改善乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的類圍絕經(jīng)期癥狀，且無論患者絕經(jīng)與否，補(bǔ)腎法均不會影響其性激素水平。同時，補(bǔ)腎法還能提高客觀緩解率，改善近期臨床療效。

本研究存在的不足：（1）Meta分析結(jié)果的可靠性主要依賴于高質(zhì)量的文獻(xiàn)，本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，只有13篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)分配的方法，其余12篇只提及了“隨機(jī)”一詞，關(guān)于分配隱藏、盲法運(yùn)用及選擇性報道偏倚均未描述；（2）本文只檢索了中、英文文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選后25篇都為中文文獻(xiàn)，研究結(jié)果可能會受研究地區(qū)、人種的限制而造成偏倚；（3）納入的25篇文獻(xiàn)中補(bǔ)腎方藥物組成、劑量并未完全相同，且內(nèi)分泌治療藥物也有所不同，這可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

對未來研究的啟示：國內(nèi)雖然進(jìn)行了相當(dāng)數(shù)量的臨床試驗證明補(bǔ)腎方藥可以改善乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，但觀察總生存期（OS）和無病生存期（DFS）等指標(biāo)的臨床試驗在國內(nèi)較少開展。另外，補(bǔ)腎中藥在體內(nèi)如何作用和代謝以及如何影響體內(nèi)雌激素和其它性激素的水平；補(bǔ)腎中藥改善類圍絕經(jīng)期癥狀以及近期臨床療效的同時，是否會抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450（CYP）及其亞型如CYP2A6、CYP2C19、CYP3A4/5 等而發(fā)生代謝性 DDI（藥物相互作用），以及是否會影響內(nèi)分泌藥物的信號通路等，都需要通過進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長觀察時間、增加動物實驗及體外實驗研究等得出結(jié)論，從而為臨床應(yīng)用補(bǔ)腎法提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。