血清凝血酶原活動度及相關因素對重度慢性肝炎肝纖維化患者預后的影響分析

王超秀，陳炘，劉發彬，夏旭輝

(內江市第一人民醫院感染科， 四川 內江 641000)

血清凝血酶原活動度(serum prothrombin activity，PTA)是一種用以評估肝臟合成功能的指標。據相關研究報道[1-4]，PTA在臨床上評估各類肝臟疾病的靈敏度和特異度不盡相同，但總體來說其水平的降低通常提示患者的肝功能被不同程度地破壞。重度慢性肝炎的典型病理學表現為肝細胞的大量壞死，肝纖維化則是指肝內細胞外間質成分發生過度異常沉積，是慢性肝病發展到肝硬化必經過程[5-6]。本研究擬通過分析重度慢性肝炎肝纖維化患者PTA及其預后相關影響因素，為重度慢性肝炎肝纖維化患者個性化診療方案的制定提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 采用定群抽樣的方法抽取的122 例患者來自內江市第一人民醫院感染科2011年4月至2013年5月收治的重癥肝炎合并肝纖維化的患者。其中，男性66例，女性56 例，平均年齡(62.92±15.23) 歲。研究正式開始前獲單位倫理委員會審批，并向患者及其家屬說明研究目的后患者簽署知情同意書。

1.1.2 重癥肝炎判定標準[7](1)高度乏力、高度黃疸、高度食欲不振伴腸脹氣；(2)肝功能測定：ALT、AST均升高，ALT/AST<1，總膽紅素大于171 μmol/L；(3)典型臨床表現：極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐、腹脹、腹水、出血傾向加重。

1.1.3 肝纖維化判定標準[8](1)參與膠原及基質代謝有關酶(脯氨酸4-羥化酶、單胺氧化酶、P-Z肽酶)水平升高；(2)膠原、前膠原肽及膠原代謝產物(Ⅲ型前膠原及Ⅲ型前膠原末端肽、Ⅳ型膠原及其分解片段)水平升高；(3)超聲波檢查示肝回聲異常；(4)CT發現肝包膜增厚，肝實質回聲不均勻增強或CT值升高，肝表面輪廓不規則或呈結節狀，各葉比例發生改變，脾臟厚度增加，門靜脈及脾靜脈增寬。

1.1.4 排除標準 (1)腫瘤患者；(2)失代償期肝硬化患者；(3)近期使用抗凝藥物的患者；(4)外傷感染患者。

1.2 方法

1.2.1 PTA檢測 采用SysmexCA-1500全自動血凝儀檢測患者的PTA。抽血前囑患者空腹，24 h內低脂飲食，樣品采集后均于3 h內檢測完畢。據國內同類研究報道[1-4]PTA的醫學參考值范圍為80%～120%。同時收集患者的臨床資料、影像學資料及流行病學資料。

1.2.2 隨訪 患者隨訪的方式包括電話、微信、短信、QQ、郵件等通訊手段，考慮到電話交流可最直接的反映患者實時的病情信息，且往往在理解過程中產生歧義的概率較低，因此以電話隨訪為主，其他手段作為輔助形式在必要條件下使用。隨訪內容主要包括患者的復發轉移、并發癥、后續治療、生存情況等信息。隨訪的流程大致分成3個環節：第一輪是依據患者在病案管理系統當中留下的聯系方式直接向患者本人及其家屬進行隨訪，若由于某些因素導致無法通過電話取得聯系的則輔以微信、短信、QQ、郵件等通訊手段；第二輪是在第一輪隨訪環節中未能獲得病例結局信息(包括患者目前的到底是復發還是未復發，若患者已復發其復發的具體日期及復發的原因等)的情況下聯系其主治醫生，通過主治醫生手頭記錄備案的資料對信息進行核實；第三輪則是在前兩者均未獲得有關信息的情況下，取得當地公安部門戶籍系統的配合及支持，以補救性的方式獲取患者的生存結局資料。若以上三輪隨訪過程均未獲得患者的生存結局資料則該研究對象視為無效。平均隨訪時間(27.14±11.73)個月。

1.3 統計學分析

病例的一般特征采用中位數、可信區間、率、構成比、相對比等進行描述，單因素分析獨立樣本秩和檢驗，多因素分析采用Cox回歸比例風險模型探討影響患者預后的影響因素，并結合生存曲線及其相關參數評估不同PTA等級患者的預后狀況。生存曲線判讀過程主要分析兩點：第一是按照曲線的分布差異是否具有統計學上顯著性來判定單因素的影響作用是否有統計學意義；第二是按照曲線對應的坐標軸高度對這種差異性進行初步的量化評估。另外，生存函數中縱坐標軸的不復發概率本質為累計概率)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者不同PTA影響因素分析

采用多個獨立樣本的Kruskal-WallisH檢驗對重度慢性肝炎肝纖維化患者的PTA水平進行比較。結果顯示，年齡、性別、BMI、吸煙量、酒精攝入量、是否有出血傾向、是否腹水、是否性功能減退、家族史、紅細胞計量、白蛋白計量及血尿酸水平是患者PTA水平影響因素(P<0.05)。見表1。進一步深入進行回歸分析，也表明這些因素對PTA水平具有影響作用，年齡增加、男性、BMI增高、吸煙、飲酒、具有出血傾向、具有家族史、出現腹水、性功能減退、紅細胞計數增高、白蛋白水平低、血尿酸水平異常均為PTA減低的危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 122例患者PTA水平的比較

續表1

表2 患者PTA水平影響因素的回歸分析結果

2.2 不同水平PTA患者的預后情況比較

借助生存分析的統計學原理，采用雙因變量對影響重度慢性肝炎肝纖維化患者生存時間的諸多因素(自變量)進行分析，選擇Kaplan-Meier檢驗法對不同組別的生存時間進行比較。由于本研究在數據整理階段已經排除掉患者因其他疾病導致的截尾事件發生，故認為此處的研究不包含刪失病例。以122 例患者PTA中位數作為PTA水平高低的劃分依據，結果顯示，不同水平PTA患者的生存時間比較，差異有統計學意義(χ2=16.627，P<0.001)，因此可以認為高水平PTA患者的預后情況較好，低水平PTA患者的預后情況較差。見圖1。

3 討論

本研究結果顯示，重度慢性肝炎肝纖維化患者的PTA與其他類型肝病相比顯著下降，這與國內同類型研究報道[1-3,9-11]的結果基本一致。因為在肝纖維化過程中，單胺氧化酶使可溶性的膠原纖維分子內發生共價交聯從而形成不溶性的膠原纖維，而這種膠原纖維的形成對血清凝血酶原(serum prothrombin，PT)合成具有較為明顯的拮抗作用，可間接導致PTA的降低[12-13]。此外，病情在急性期階段Ⅳ型膠原分布于肝竇內皮細胞下可發生沉積，因為PTA活動度是保證清除此類沉積物質的重要機制，故PTA的降低可加速沉積的過程，而過度沉積使肝竇毛細血管化、肝竇組織結構和肝血流改變，使肝營養供應受限，從而加劇肝臟病變[14-15]。

本研究發現，年齡、性別、BMI、職業、醫療保險情況、吸煙量、酒精攝入量、是否有出血傾向、是否腹水、是否性功能減退、家族史、紅細胞計量、白蛋白計量及血尿酸水平是患者PTA水平影響因素，與國內同類型研究結果存在諸多相似。從臨床相關因素看，有出血傾向和腹水代表患者接近失代償階段因此出現PTA的下降；而性功能減退則與肝細胞大量壞死造成的雌激素滅活功能降低有關；紅細胞和白蛋白則是反應體內營養狀況的重要指標，其水平的下降通常提示患者已處于較長時間的營養不良狀態，固有免疫力已顯著低于正常群體；血尿酸則提示患者體液PH值偏低，造成PT的生物學效應下降，間接導致PTA下降。從社會人口學因素來看，年齡較大者PTA下降與其基礎代謝水平關系較密切，BMI則同樣提示患者的營養狀況及免疫功能；某些職業(公務員、律師)群體PTA的降低則可能與特殊的職業背景及職業心理性因素有關；醫療保險情況則間接反映患者能否接受較為優質的治療及康復方案，這與預后直接相關；家族史則與PTA降低的基因易感性存在關聯。

綜上所述，重度慢性肝炎肝纖維化患者PTA可作為監測其預后狀況的評估指標之一，高水平PTA患者的預后情況較好，低水平PTA患者的預后情況較差。