放射性肺損傷中醫(yī)證型與血TGF-β1相關(guān)性的臨床研究

劉春秋,李國歡,孟憲靜,王志武,朱曉婷,王耀光

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,天津 300000;2.唐山市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科；3.唐山市人民醫(yī)院放化科; 4.唐山市人民醫(yī)院護理部，河北 唐山 063000;5.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,天津 300000)

放射性肺損傷發(fā)生于放療后，初期表現(xiàn)為放射性肺炎，后期表現(xiàn)為肺纖維化，對患者的生活質(zhì)量和治療療效造成了影響，病情進展甚至可能危及生命，且不能提前預(yù)防。西醫(yī)無有效治療手段，只能通過對癥支持治療減輕癥狀，中醫(yī)中藥顯示了優(yōu)勢。研究[1-2]表明中藥能預(yù)防、減輕放射性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展。TGF-β1與放射性肺損傷密切相關(guān)，對其監(jiān)測可及時了解放射性肺損傷發(fā)生的危險程度[3-4]。本研究遵循中醫(yī)學(xué)“辨證論治”、“同病異治”的基本原則及診療模式，研究放射性肺損傷中醫(yī)證型與TGF-β1的相關(guān)性，以期為臨床提供指導(dǎo)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科2017年1月至2018年3月收治的肺癌患者100例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)檢查或細胞學(xué)證實為肺癌，無其它惡性或慢性疾病；(2)Karnofsky評分≥60分，血白細胞和血紅蛋白水平在正常范圍內(nèi)；(3)未接受過放療；(4)無放療禁忌證；(5)不可手術(shù)或拒絕手術(shù)的肺癌接受胸部放射治療的患者。100例患者中男性58例，女性42例；年齡36～69歲；腺癌51例，鱗癌49例；TNMⅡ期45例，Ⅲ期55例。

1.2 治療方法

放射治療：患者平臥，雙手抱頭，熱縮體膜固定，做體表定位標(biāo)記點。西門子螺旋CT下平靜呼吸后平掃加增強，掃描層厚5 mm，傳輸至醫(yī)科達TPS工作站。一般設(shè)1～2個靶區(qū)GTV，GTV為CT確定的原發(fā)病灶和淋巴結(jié)。CTV為GTV外放5～10 mm和受累淋巴引流區(qū)，PTV為CTV外放5 mm，采用3～6個共面固定野。經(jīng)劑量體積直方圖(DVH)評價，95%以上的等劑量線包繞靶區(qū)，V20<30%。放療劑量至50 Gy后再行定位，重新確定和勾劃靶區(qū)，制訂治療計劃，縮野照射完成治療至60 Gy左右。1周5次，200 cGy/次，至完成計劃60 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在放療前及放療后1個月、3個月、6個月，對100例患者進行中醫(yī)辨證分型，并檢測TGF-β1。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 放療后1個月、3個月、6個月辨證分型情況

放療結(jié)束后1個月，100例患者主要表現(xiàn)為熱毒犯肺型占63%(63/100)；放療結(jié)束后3個月，主要為氣陰兩虧型占60%(60/100)；放療結(jié)束后6個月，主要為痰瘀互結(jié)型占64%(64/100)。見表1。

表1放療后不同時間段患者各辨證分型的分布情況 (%)

時間熱毒犯肺型氣陰兩虧型痰瘀互結(jié)型放療后1個月632512放療后3個月146026放療后6個月82864

2.2 放療后1個月、3個月、6個月各證型血TGF-β1比較

100例患者放療前檢測血TGF-β1均正常，放療后1個月、3個月、6個月明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。100例患者放療前1個月熱毒犯肺型、放療后3個月氣陰兩虧型、放療后6個月痰瘀互結(jié)型，3組之間在性別、年齡、腫瘤類型、病理類型、腫瘤分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。3組之間比較，放療后6個月痰瘀互結(jié)型血TGF-β1較其它兩組明顯升高，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 放療后1個月、3個月、6個月各分型血TGF-β1(ng/L)

*P<0.05，與放療后1個月比較；#P<0.05，與放療后3個月比較；△P<0.05，與放療后3個月氣陰兩虧型比較；▲P<0.05，與放療后1個月熱毒犯肺型比較。

3 討論

放射治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，影響著患者的生活質(zhì)量和生存期，在癌癥的臨床治療中意義重大。但目前很多放療副作用臨床中無法預(yù)防并治療，只能對癥緩解癥狀，一旦發(fā)生放療不良反應(yīng)則不可逆轉(zhuǎn)，在肺癌放療中研究表明放射性肺損傷發(fā)生率為14.6%～37.2%[5]。關(guān)于放射性肺損傷的研究報道很多，目前普遍認為細胞因子參與了放射性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展，TGF-β1在其中起著關(guān)鍵作用。TGF-β1不僅能促進纖維細胞的增殖及分化，促進各種細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，還可通過抑制蛋白水解酶的表達以阻止基質(zhì)蛋白的降解。此外，TGF-β1還能加速受照射后成纖維細胞終末分化過程，使得后型纖維化細胞積聚，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化形成。Rube等[6]研究了小鼠TGF-β基因表達在急性和遲發(fā)放射性損傷中的作用，照射后間質(zhì)細胞釋放細胞因子，進而引起成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)增加。其它動物試驗顯示TGF-β與組織照射后發(fā)生放射性肺炎，進展至纖維化的過程中有關(guān)[7-8]。臨床研究中，在放射性肺炎患者的臨床治療療效顯效的同時降低了血清TGF-β1水平[9]，表明放射性肺損傷的程度與TGF-β1水平相關(guān)[10]，可以預(yù)測放射性肺損傷的風(fēng)險。

放射性肺損傷是胸部放療患者不可避免發(fā)生的不良反應(yīng)，嚴重可危及生命，早期干預(yù)很重要。臨床對放射性肺損傷無有效治療手段，大都采取激素、止咳平喘等對癥支持治療，不能體現(xiàn)“個體化”醫(yī)療，療效欠佳。中醫(yī)倡導(dǎo) “治未病”、“同病異治”、“因人而宜”的治療原則。放射性肺損傷屬于中醫(yī)學(xué)的肺痿、肺痹、喘證等范疇，熱毒犯肺、氣陰兩虧、痰瘀互結(jié)為放射性肺炎的常見中醫(yī)證型。中醫(yī)學(xué)認為發(fā)病病因多為內(nèi)外因所造成，其外因是放射線為毒熱之邪，內(nèi)因是正氣不足，初期熱毒之邪侵犯肺臟，肺為嬌臟，喜潤惡燥熱，故初期多表現(xiàn)為一派熱毒犯肺之象，如口渴、咳嗽、發(fā)熱、皮膚紅腫、舌紅苔黃等，多表現(xiàn)為實證。臨床中醫(yī)治療多用清熱解毒為主的中藥，如白花蛇舌草、金銀花、連翹等。胡彥輝等[11]應(yīng)用痰熱清注射液降低了血清TGF-β的水平，減輕了放射性肺損傷的發(fā)生，若初期未及時治療，病情發(fā)展，熱毒之邪繼續(xù)犯肺，煎灼肺津液，肺陰不足，燥邪內(nèi)生，肺失濡養(yǎng)，日久則耗傷肺氣，導(dǎo)致氣陰兩虛，臨床表現(xiàn)氣陰兩虛的癥狀，臨床多見以干咳，痰黏難咯，喘息急促，口干咽干，舌紅少津，治療則以益氣養(yǎng)陰為主，常用沙參、麥冬、天花粉、生地黃、黃芪、黃精等益氣養(yǎng)陰類的中藥，補氣養(yǎng)陰祛瘀中藥可使放射性肺損傷患者改善臨床癥狀，改善肺部功能，提高生活質(zhì)量，且有助于下調(diào)TGF-β1水平[12]。若氣陰兩虛未得到及時治療，病情進一步發(fā)展，氣虛甚，無力推動血液運行，血液運行遲緩，日久則成瘀，臨床表現(xiàn)為喘息、胸痛、痛處固定、舌質(zhì)暗，治療則以活血化瘀類中藥為主，常用當(dāng)歸、川芎、桃仁、三七等。孫芳初等[13]應(yīng)用血府逐瘀膠囊降低血TGF-β1的表達，減少了放射性肺損傷的發(fā)生率。中醫(yī)藥顯示了極大的優(yōu)勢，通過辨證論治運用中藥治療能降低放療患者TGF-β1蛋白的表達，從而延緩了放射性肺損傷的進展[14-15]。

通過對放射性肺損傷的病因病機分析可知，熱毒犯肺證型是在放射治療初期較多出現(xiàn)的證型，多病情較輕，可無臨床癥狀，TGF-β1的指標(biāo)相對較低，積極治療干預(yù)可預(yù)后良好。若病情進展，中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)型時，病情較重，TGF-β1的指標(biāo)明顯升高，治療相對棘手。總之，中醫(yī)藥在放射性肺損傷發(fā)生、發(fā)展的各個時期能通過辨證論治原則進行及早施治，盡可能預(yù)防，減輕其發(fā)生、發(fā)展及惡化。同一種疾病，依據(jù)“同病異治”的原則，中醫(yī)學(xué)通過3種不同的用藥辯證治療，體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)治療。本研究表明放射性肺損傷的中醫(yī)辨證分型和TGF-β1相關(guān)，中醫(yī)領(lǐng)域?qū)＜移毡檎J為證候與基因表達差異及基因多態(tài)性之間存在著密切的內(nèi)在聯(lián)系[16-17]。有研究[18]證實基因多態(tài)性與腫瘤放療致組織損害有關(guān)，TGFβ1基因的啟動子區(qū)C-509T、A-800G與慢性阻塞性肺疾病、肺癌等相關(guān)[19]，外顯子區(qū)T869C、G915C與肺纖維化有關(guān)，C-509T基因型和869C基因型患者出現(xiàn)嚴重纖維化的比率比對照組高7～15倍[20]。Goitopoulos等[21]發(fā)現(xiàn)C-509T高表達TT比高表達CC的患者更容易出現(xiàn)放射性肺炎，T869C基因型TC/CC可以降低放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險。

針對放射性肺損傷的不同時期進行辨證論治，即“同病異治”，更能針對性地治療疾病。因此，其療效較臨床單一治療療效更好。TGFβ1基因的多態(tài)性在放射性肺損傷的研究頗少，或可著手進行深入研究，以期望中西醫(yī)結(jié)合治療減輕病患痛苦。