多黏菌素類合理應用國際共識指南

陳軼堅

作者單位： 復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)健委臨床藥理重點實驗室，上海 200040。

多黏菌素類抗生素（包括多黏菌素和黏菌素）通過破壞革蘭陰性菌外膜完整性而起抗菌作用。本類藥物于上世紀50年代上市，未經(jīng)歷現(xiàn)代藥物的發(fā)展規(guī)程。近年來多黏菌素類抗生素在臨床上重新啟用于治療重癥難治性革蘭陰性桿菌感染。由于研發(fā)單位不同，多黏菌素和黏菌素制劑的配方、抗菌活性的含量表達和推薦劑量也各不相同。加上過時的藥品說明書、藥敏試驗結果的不確定性等，導致多黏菌素類藥物臨床應用混亂。為了正確選用多黏菌素類抗生素并采用適當劑量，美國感染病學會（IDSA）等6家學會聯(lián)合發(fā)起并簽署本指南，旨在指導多黏菌素類抗生素在成人患者中的正確應用。指南提供了黏菌素和多黏菌素B臨床治療的推薦意見，涵蓋該類藥物的藥動學（PK）和藥效學（PD）特性、不同品種的選擇、給藥劑量、劑量調(diào)整和血藥濃度監(jiān)測、鞘內(nèi)注射、吸入治療、毒性、多黏菌素類與其他抗菌藥物的聯(lián)合治療，以及療程中腎衰竭的預防等。

1 指南制訂

共識委員會由代表上述各學會的專家組成。本指南中所有的推薦意見都依據(jù)2018年12月31日前以英語發(fā)表的研究文章。研究通過美國國會圖書館、 LISTA[Library， Information Science &Technology Abstracts（EBSCO）]和PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索無日期限制的醫(yī)學主題詞進行。檢索關鍵詞為多黏菌素、黏菌素、多黏菌素B、腎毒性、藥動學、藥效學、藥時曲線下面積、毒效動力學、耐藥性、碳青霉烯類、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。

委員會遵循與當代其他指南一致的流程評估證據(jù)。評估過程基于GRADE系統(tǒng)（the Grading of Recommendations Assessment， Development， and Evaluation）進行評價。

2 臨床問題和推薦意見

2.1 藥物敏感性和PK/PD

① 藥物敏感性如何測定？采用多黏菌素治療的最低抑菌濃度折點？

推薦意見1：歐洲共同體抗菌藥物敏感試驗委員會（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）和美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）多黏菌素折點聯(lián)合工作組推薦使用肉湯微量稀釋法測定其MIC。采用陽離子調(diào)節(jié)MH肉湯作為培養(yǎng)基、測定細菌對黏菌素硫酸鹽（不能使用黏菌素甲磺酸鹽衍生物）或多黏菌素硫酸鹽的敏感性。瓊脂稀釋法、紙片擴散法和梯度擴散法誤差率較高，目前CLSI/EUCAST均不推薦。本指南推薦使用CLSI/EUCAST聯(lián)合工作組制訂的黏菌素臨床折點（表 1）。

表1 CLSI/EUCAST黏菌素折點

② 推薦的PK/PD治療靶值使黏菌素和多黏菌素B達到最大療效？

推薦意見2：黏菌素的推薦靶值為穩(wěn)態(tài)時24 h血漿藥時曲線下面積（AUCss，24h）達到50 mg·h/ L。即穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度（Css，avg）達到2 mg/L。但需要注意的是該濃度已被認為是能耐受的最高暴露量，高于此濃度將增加急性腎損傷的發(fā)生率和嚴重性。

推薦意見3：有證據(jù)顯示多黏菌素B AUCss，24h靶值達到50～100 mg·h/L，相當于Css，avg2～4 mg/ L，從毒性反應的角度是可以接受的。推薦意見4：上述推薦意見應被視為黏菌素和多黏菌素B的最大可耐受暴露量。

2.2 多黏菌素類的PK

③ 應當首選哪種多黏菌素？

推薦意見5：推薦臨床醫(yī)師均能獲得黏菌素甲磺酸鹽（CMS）和多黏菌素B的靜脈制劑，可以在特定環(huán)境下做出選擇。

推薦意見6：推薦首選多黏菌素B治療侵襲性感染。因為多黏菌素B在人體內(nèi)顯示了更優(yōu)越的PK特征，更能減少腎毒性發(fā)生的潛在可能性。

推薦意見7：CMS為前體藥，在尿路中轉(zhuǎn)換成活性成分并通過腎臟清除，推薦治療下尿路感染選用CMS。

2.3 黏菌素靜脈給藥

④ 文獻中不同的CMS劑量如何換算？

推薦意見8：推薦醫(yī)院指南和處方CMS時根據(jù)特定國家的常規(guī)標注習慣，同時標注CMS的國際單位（IU）數(shù)量和活性基質(zhì)（colistin base activity，CBA）毫克數(shù)。100萬IU相當于約33 mg CBA。

⑤ 初始應用CMS時，需要給予靜脈負荷劑量嗎？

推薦意見9：推薦在CMS初始靜脈治療時，在0.5～1 h內(nèi)輸注300 mg CBA（約900萬IU）的負荷劑量。12～24 h后再開始用第1次維持劑量。

⑥ 對于腎功能正常患者，CMS每日維持劑量是多少？

推薦意見10：腎功能正常患者每日應用300～360 mg CBA（約900萬～1 090萬IU）的維持劑量，分成2次給藥，1次/12 h，輸注0.5～1 h。監(jiān)測腎功能并根據(jù)表2調(diào)整日劑量。見表2。

⑦ 當患者腎功能不全時需要調(diào)整CMS每日維持劑量嗎？

推薦意見11：當患者腎功能不全時，推薦根據(jù)表2調(diào)整CMS劑量。

⑧ 腎臟替代治療對CMS靜脈劑量選擇有影響嗎？

推薦意見1 2： 推薦間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）患者目標血漿黏菌素濃度Css，avg達到2 mg/L。可遵循下述用藥方案：非透析日，應用CMS 130 mg CBA/d（約395萬IU/d）；透析日，3 h或4 h透析時間分別追加CMS 40 mg CBA（約120萬IU/d）或50 mg CBA（約160萬IU）。如果可能，透析后的追加劑量與下一次常規(guī)劑量一起應用。在CMS給藥間期盡可能推遲進行透析，以減少體內(nèi)CMS和業(yè)已形成的黏菌素丟失。

表2 CMS日劑量表a

推薦意見13： 持續(xù)低效率透析（sustained low-efficiency dialysis， SLED）患者目標血漿黏菌素濃度Css，avg達到2 mg/L，每進行1 h SLED，在CMS基礎日劑量上增加10%的CMS劑量。

推薦意見1 4：推薦持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為使患者目標血漿黏菌素濃度Css，avg達到2 mg/L，應用CMS CBA 440 mg/d（約1 330萬IU/d），相當于給予CMS CBA 220 mg/12 h（約665萬IU/12 h）。

2.4 多黏菌素B靜脈給藥

⑨ 初始應用多黏菌素B時，需要給予靜脈負荷劑量嗎？

推薦意見15：推薦使用多黏菌素B時，根據(jù)總體重（total body weight， TBW）給予2.0～2.5 mg/ kg（相當于2萬～2.5萬IU/kg）的負荷劑量，輸注時間大于1 h。

⑩ 正常腎功能患者應用多黏菌素B，推薦的初始每日維持劑量是多少？

推薦意見16：在重癥感染患者每12小時給予多黏菌素B 1.25～1.5 mg/kg（相當于1.25萬～1.5

萬IU/kg TBW），輸注時間大于1 h。

推薦意見17：腎功能不全患者不調(diào)整多黏菌素B的每日維持劑量。

推薦意見18：接受腎臟替代治療的患者，不論是負荷劑量還是維持劑量都不需要進行調(diào)整。

推薦意見19：對黏菌素和多黏菌素B都進行TDM和自適應回饋控制（adaptive feedback control， AFC）。

推薦意見20：患者在接受黏菌素或多黏菌素B治療時，均應避免伴隨使用其他腎毒性藥物（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見21：在沒有TDM時應用黏菌素或多黏菌素B，避免使用比本指南所列劑量更高的劑量（最佳實踐推薦）。

推薦意見22：在兩種制劑都能獲得的國家，推薦使用多黏菌素B，因其相關性急性腎損傷發(fā)生率較低（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見23：直至獲得更多的證據(jù)，不推薦常規(guī)應用抗氧化劑來減少多黏菌素相關性腎毒性（弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見24：如果患者在應用黏菌素期間出現(xiàn)急性腎損傷，應將日劑量減至表2相應的腎功能調(diào)節(jié)劑量，以達到血漿黏菌素濃度Css，avg為2 mg/L。

推薦意見25：在依據(jù)腎功能調(diào)整劑量之外，不再對黏菌素進行減量。特別是該急性腎損傷患者面臨威脅生命的感染或深部感染，或當感染病原菌的黏菌素MIC＞1 mg/L（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。如果感染病原菌的黏菌素MIC和/或感染的性質(zhì)決定達到一個較低的目標血漿濃度是足夠的，則可以考慮減少劑量到不同的Css，avg靶值（最佳實踐推薦）。

推薦意見26：在感染診斷不明確或有其他腎毒性小的替代藥物時，停止對急性腎損傷患者使用多黏菌素（最佳實踐推薦）。

2.5 多黏菌素聯(lián)合治療

由振動聲調(diào)制原理可知，當結構中存在缺陷時，低頻振動與高頻超聲信號會相互作用產(chǎn)生調(diào)制邊頻，調(diào)制邊頻的階數(shù)與幅值取決于調(diào)制強度及結構的損傷程度，接收信號頻譜示意圖如圖3所示。研究表明，僅選取一次調(diào)制邊頻之和與主頻的比值作為調(diào)制系數(shù)更易分辨缺陷[11],調(diào)制系數(shù)MI定義如下：

推薦意見27：對于CRE引起的侵襲性感染，應用多黏菌素B或黏菌素時，推薦加用對病原菌MIC顯示敏感的1個或更多的藥物聯(lián)合治療（強推薦，非常低質(zhì)量證據(jù)；委員會投票14比1主張聯(lián)合治療）。

推薦意見28：如果治療CRE感染并沒有第二個MIC顯示敏感的藥物，推薦多黏菌素B或黏菌素與1種和/或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）聯(lián)合使用。應當選擇非敏感藥物中相對于折點來說最低MIC的藥物（最佳實踐推薦；委員會投票11比4主張聯(lián)合治療）。

推薦意見29：對于CRAB引起的侵襲性感染，應用多黏菌素B或黏菌素時，推薦加用對病原菌MIC顯示敏感的1個或更多的藥物聯(lián)合治療（最佳實踐推薦；委員會投票10比5主張聯(lián)合治療）。

推薦意見30：如果治療CRAB感染并沒有第二個MIC顯示敏感的藥物可以獲得，推薦單獨使用多黏菌素B或黏菌素（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)；委員會投票8比7主張單藥治療）。

推薦意見31：對于CRPA引起的侵襲性感染，應用多黏菌素B或黏菌素時，推薦加用對病原菌MIC顯示敏感的1個或更多的藥物來聯(lián)合治療（最佳實踐推薦；委員會投票14比1主張聯(lián)合治療）。

推薦意見32：如果治療CRPA感染并沒有第二個MIC顯示敏感的藥物可以獲得，推薦多黏菌素B或黏菌素與1種和/或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）聯(lián)合使用。應當選擇非敏感藥物中MIC相對最低的藥物（最佳實踐推薦；委員會投票11比4主張聯(lián)合治療）。

推薦意見33：懷疑或確診廣泛耐藥（XDR）革蘭陰性菌HAP或VAP患者，推薦在多黏菌素靜脈治療時進行附加多黏菌素霧化吸入治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見34：進行多黏菌素霧化吸入治療時，黏菌素或多黏菌素B都是適合的（弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)）。

2.6 多黏菌素的鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射

推薦意見35：多重耐藥（MDR）或XDR革蘭陰性菌引起的腦室炎或腦膜炎患者，靜脈應用多黏菌素的同時，推薦每天腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射12.5萬IU CMS（約4.1 mg CBA）或5 mg（5萬IU）多黏菌素B。

推薦意見36：由于應用多黏菌素B經(jīng)驗較少，更推薦CMS用于腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射。