化學藥品注射劑滅菌工藝選擇及工藝驗證常見問題

徐珊珊

天津紅日藥業股份有限公司 天津 301700

注射劑滅菌過程是確保制劑質量和藥物安全性的關鍵步驟。合理且經過驗證的滅菌過程，良好的無菌保證系統以及生產過程中良好生產規范（GMP）的嚴格規范。它是注射劑消毒的重要保證。經詢問，山東省已接受580多種藥品技術轉讓，其中注射劑量約占45%。在審查過程中，經常發現由于歷史原因，一些注射劑沒有達到當前相關監管文件的要求。或提供過程驗證和滅菌過程驗證數據不完整的問題。本文結合現階段進行的技術審查工作和作者的理解，探討了技術轉讓過程中遇到的化學注射劑滅菌過程選擇和驗證中的常見問題，為申請人攜帶提供參考。關于藥物技術轉讓的研究。

1 選擇滅菌工藝的方法

應根據有效成分的處理工藝，穩定性和結構特征選擇滅菌工藝，并將其性狀，有關物質，含量和pH值作為重要的控制指標。還必須注意產品是否能夠經受高溫選擇過程。首先選擇濕熱滅菌過程，保證SAL低于10-6。如果能夠經受這種滅菌過程，還應將復方氯化鈉，水，氯化鈉和其他液體注入其中[1]。該產品性能穩定，即使暴露在高溫下也不會降解。因此，這種方法是我們的首選。如果操作人員沒有按照相關標準選擇滅菌過程，而選擇無菌生產技術，則難以保證藥品的質量和安全性能。由于這些過程伴隨著諸如注射劑的某些物質，由于產品具有不穩定的性能，所以難以選擇濕熱滅菌的這種方式，因此在生產時僅可以應用無菌操作生產技術。如果某些產品不能經受相關濕熱滅菌過程的處理，我們可以嘗試除菌過濾，在選擇采用最終滅菌過程時，主要從實驗微生物，實驗滲透，實驗微生物荷載等方面進行。

其中，熱穿透實驗和熱分布實驗確保滅菌過程可行且安全運行。在處理微生物之前，即在監測微生物荷載水平之前，選擇相應的測試樣品，并且在整個生產過程中覆蓋代表性樣品，并提供待滅菌物品中的微生物監測數據。主要包括對受污染細菌的耐受度監測和荷載水平檢測。是否可以在微生物保留過濾中有效地選擇滅菌過程是我們在選擇過程時需要注意的事項。

2 注射劑滅菌工藝變更的風險分析

2.1 制劑特點

注射劑的臨床應用非常廣泛。使用時，它直接進入人體血液循環，或直接接觸人體組織和器官，風險高，質量控制水平很高。注射液的滅菌過程與無菌保證的水平密切相關。同時，高溫等惡劣的生產條件也會影響產品的雜質水平和處方的適用性。因此，注射劑滅菌過程的變化將對產品質量產生重大影響。

2.2 變更的具體情況

注射劑滅菌過程的變化有很多原因。部分企業可根據國家藥品審批機關頒布的有關技術要求進行變更。例如，國家食品藥品監督管理局（以下簡稱“總局”）于2007年發布了“注射藥品生產工藝和處方驗證的啟動”。“2008年化學注射的基本技術要求“是一些公司在對生產和質量控制的回顧性分析的基礎上進行了變革，一些公司因生產設備更新或生產技術創新而發生變化，不同原因變化的研究基礎不同，需要進行研究工作。變化會有所不同。

3 工藝驗證的一般研究內容

3.1 終端滅菌工藝驗證內容

滅菌前的微生物負荷，熱量的分布，微生物的試驗，熱穿透試驗都是終端滅菌試驗的主要內容。其中，熱量分布和熱穿透試驗是確保終端滅菌過程安全性和可行性的關鍵。對于滅菌前的微生物的取樣是在正常的生產的過程中來取樣的，取樣完成之后在進行微生物負荷水平的檢測，并且其中也包含了比較有代表性的樣品[2]。為產品提供微生物負荷測量的數據是在滅菌之前就你要整理好的，包括監測污染細菌及其耐受度。方法和測量結果，產品的從灌封到滅菌放置的時間都要及時的考慮到。最容易出現問題的就是容易忽視產品放置的時間。

對于熱量的分布試驗是分成兩部分的，一種是空載熱量的分布，一種是負荷熱量的分布。在空載和負荷的條件下研究設備的溫度分布的情況，在測試熱量分布時，一般都會選用待消毒的產品。對于類似物，在做出相關的評估時，是要結合熱力學的性質才能做出比較正確的評估。探針分布，空載測試，滿載測試的數據都在包括在熱分布和熱穿測試的數據當中。

供應每個探針的熱量改變范疇和不同探針區域的熱量改變范疇，探針測試溫度范圍和預設溫度區域的差異，每個探針散布范圍的最高閾值F0數值和最小F0數值。細菌測試試驗中使用耐受度的生物指示劑的和滅菌應對過程提出必須的對比。生產環境和產品中常見細菌的耐受度必須小于生物指示劑的耐受度，放置位置應以產品為基礎。實際的結果來確定熱滲透的特性和熱分布。

圖1 注射劑滅菌/除菌生產工藝決策樹

3.2 無菌生產工藝研究

無菌生產的過程對于研究包括過濾的系統和中等模擬填充的試驗。過濾滅菌系統的相關數據包含在過濾系統的當中，如供應商，過濾器的類型和型號；包括了從過濾的開始到灌封的結束，在整個過程中藥物液體的存放時間以及滅菌的系統都都要適應查證的數據?？咕^濾系統適應性試驗主要包括微生物攔截試驗，沉淀和開放研究，融合性的研究和吸附研究[3]。中等模擬填充驗證試驗應在線填寫至少3批，每瓶產品應進行滅菌。驗證報告應包括基本信息，如填充試驗中的介質類型，填充批次，填充量和檢驗結果。試驗設計應考慮模擬灌裝批次與實際生產批次之間的匹配，介質應與容器內表面完全接觸；還應檢查實際生產的最差條件。簡而言之，應該評估測試設計是否能夠涵蓋所提出的品種的生產過程中的各種情況。

4 工藝驗證時常出現的問題

4.1 沒有提供齊全的滅菌工藝驗證材料

即便是申請人在提交了申請的驗真，申請人提供的知識匯總材料也沒有提供過程驗證報告和計劃；即使提供了報告和計劃，信息也不夠全面。比如，對于終端的滅菌系統的技術來說，熱度的參數是不提供的。例如滅菌曲線和溫度計統計。材料中顯示了熱滲透和滿載熱量分布，但發現不可能適應滅菌裝置的滿載操作和裝載策略，測試設備探頭位置和滿載熱量分布的許多情況都沒有明確標記；在選擇無菌生產技術時，供應商一般委托完成對滅菌過濾系統適應性的驗證，也是對數據的簡單總結，驗證報告缺少特定程序[4]。

4.2 驗證不規范

（1）不控制微生物污染負荷水平。理論上，過度破壞技術可以完全殺死微生物，也可以提供更高的保證價值。但是，我們只需要按照健康標準掌握熱原，并在合理的范圍內控制微生物污染。因此，在驗證終端滅菌過程時，應仔細檢測微生物污染的狀況。

（2）進行熱滲透實驗和加載分布實驗時，盡量選擇要滅菌的產品。如果所選物質性質相似，則應與產品的熱力學性質相結合，并應對風險進行適當評估，或選擇產品的空白制劑[5]。如果申請人在提交時用500mL葡萄糖注射液代替復合氨基酸，則進行滲透試驗和熱分布試驗，這樣兩種產品會有一些差異，并且可能會出現差異。這種差異性是在熱穿透大的試驗中發生的。

（3）同樣，該測試驗證了無菌過濾系統的適應性。如果選擇無菌生產技術，有必要驗證分析滅菌過濾系統的適用性并模擬基礎灌溉。如果不進行過濾器和產品之間的兼容性測試，則評審員難以根據評論者提供的信息判斷藥物的相容性。這種問題的發生很容易導致產品的反對并重新發布問題。

（4）過程驗證中的時間限制更為突出。在驗證中，有必要確保生產過程和生產設備的一致性。例如，我們已經安排了20000瓶工藝驗證試機，而3000瓶/小時是最大的灌裝速度，所以如果要趕上生產進度，很可能會在后續速度要求不能得到保持生產[6]。如果填充時間控制在大約50分鐘，生產將很難按照指定的時間完成生產。

（5）及時分析和驗證整改過程沒有問題。由于過程驗證過程中經常存在問題，我們需要根據實踐進行科學研究和分析。如果問題嚴重，我們需要根據某些規則再次驗證。

5 結語

綜上所述，藥物的質量要求是安全，有效和質量可控的最終目標。注射劑的滅菌過程是確保制劑質量和藥物安全性的重要過程步驟，應由申請人高度重視。本文結合現階段對藥物技術轉移的綜述，探討了技術轉移過程中遇到的化學注射劑滅菌過程的選擇和驗證中常見的問題。希望申請人能夠獲得一些避免試驗的東西。延長時限和審查沒有通過。