恩替卡韋與替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床觀察

林彥　孫一寧

[摘要] 目的 探討恩替卡韋與替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床效果。 方法 分析2014年3月～2017年3月沈陽醫學院附屬中心醫院收治的慢性乙型肝炎患者98例臨床資料，根據治療方式的不同分為兩組，替比夫定組（49例）和恩替卡韋組（49例）。觀察兩組治療前后總膽紅素（TBiL）、血清蛋白（ALB）、高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）、γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）、IL-10、乙型肝炎病毒（HBV）DNA載量情況，觀察兩組E抗原（HBeAg）轉陰率、HBeAg血清學轉換率、臨床應答率情況。 結果 兩組患者治療前TBiL、ALB、HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后兩組患者TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于治療前，ALB、IFN-γ高于治療前，替比夫定組患者治療后TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于恩替卡韋組，ALB、IFN-γ高于恩替卡韋組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。兩組患者HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），替比夫定組患者臨床應答率高于恩替卡韋組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 替比夫定治療慢性乙型肝炎患者，臨床應答率高于恩替卡韋，可能與調控HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量有關。

[關鍵詞] 恩替卡韋;替比夫定;慢性乙型肝炎;高遷移率族蛋白-1;炎性因子

[中圖分類號] R512 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（c）-0104-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Entecavir and Tibifidine in the treatment of chronic hepatitis B. Methods Clinical data of 98 patients with chronic hepatitis B admitted to the Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College from March 2014 to March 2017 were analyzed. According to different treatment methods， the patients were divided into two groups， Tibifidine group （49 cases） and Entecavir group （49 cases）. Before and after the treatment， the total bilirubin （TBiL）， serum protein （ALB）， high mobility group protein-1 （HMGB-1）， γ interferon （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4）， interleukin-10 （IL-10） and hepatitis B virus （HBV） DNA loads of two groups were observed， the E antigen （HBeAg） turn rate， HbeAg serological conversion rate， clinical response rates of two groups were observed. Results Before treatment， TBiL， ALB， HMGB-1， IFN-γ， IL-4， IL-10， and HBV DNA load were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）， after treatment， the TBiL， HMGB-1， IL-4， IL-10 and HBV DNA load of patients in the two groups were all lower than those before treatment， the ALB and IFN-γ were higher than those before treatment， the TBiL， HMGB-1， IL-4， IL-10 and HBV DNA load of patients in the Tibifidin group were lower than those in the Entecavir group， and the ALB and IFN-γ were higher than those in the Entecavir group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Comparison of HBeAg conversion rate and HBeAg serological conversion rate between the two groups showed no statistically significant difference （P > 0.05）， while the clinical response rate of patients in the Tibifidine group was higher than that in the Entecavir group， with statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion The clinical response rate of Tibifidine in the treatment of chronic hepatitis B patients was higher than that of Entecavir， which may be related to the regulation of HMGB-1， IFN-γ， IL-4， IL-10 and HBV DNA load.

[Key words] Enteavir; Telbivudine; Chronic hepatitis B; HMGB-1; Inflammatory factors

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，屬于廣泛的傳染性疾病[1-2]。資料[3-4]顯示，全球有1/3的人感染過HBV，有3.5億慢性乙型肝炎（CHB）患者，每年至少有近100萬人死于HBV感染，從而引起急性感染、肝臟衰竭和肝癌等疾病。CHB傳播途徑主要包括血液途徑、母嬰感染和性傳播，已經發展成為嚴重的公共衛生問題[5-6]。恩替卡韋與替比夫定是臨床上常用的治療CHB的方法，但是關于兩種藥物治療CHB效果的比較研究相對較少[7-8]，因此筆者通過對沈陽醫學院附屬中心醫院（以下簡稱“我院”）收治的98例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，分析探討恩替卡韋與替比夫定治療慢性乙型肝炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月～2017年3月我院收治的慢性乙型肝炎患者98例患者，根據治療方式的不同進行分組。替比夫定組49例，男30例，女19例;年齡38～65歲，平均（42.5±10.8）歲。恩替卡韋組49例，男29例，女20例;年齡39～64歲，平均（43.7±11.2）歲。納入標準：①參照慢性乙型肝炎臨床診斷標準進行確診[9];②年齡18～80歲;③HBeAg檢測為陽性，血清谷丙轉氨酶（ALT）水平≥80 U/L，HBV DNA≥105 copies/mL;④在近期患者未給予免疫調節劑和激素治療。排除標準：①合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染患者;②合并酒精性肝病、藥物性肝病、代謝性肝病患者;③合并肝硬化患者、肝細胞癌患者;④伴有惡性腫瘤患者，嚴重的心功能、肺功能、腎功能障礙者，消化系統疾病、精神類疾病者;⑤恩替卡韋、替比夫定藥物禁忌證者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

替比夫定組：口服替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，批號：X0137），600 mg/次，1次/d;恩替卡韋組：口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：140267），0.5 mg/次，1次/d。兩組患者均連續治療72周。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察兩組治療前后總膽紅素（TBiL）、血清蛋白（ALB）、高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）情況 ?抽取患者空腹靜脈血，通過全自動生化分析儀檢測TBiL、ALB，通過酶聯免疫吸附試驗檢測HMGB-1，按照說明書進行操作。

1.3.2 觀察兩組治療前后γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）情況 ?采用酶聯免疫吸附試驗檢測IFN-γ、IL-4、IL-10水平情況。

1.3.3 觀察兩組乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV DNA）載量、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉陰率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清學轉換率情況 ?HBV DNA載量通過熒光定量PCR進行測定，測定下限為500 copy/mL（陰性），通過電化學發光法測定HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率。

1.3.4 觀察兩組臨床應答率情況[10] ?臨床應答率（%）=完全應答例數/總例數×100%，完全應答：HBV DNA轉變為陰性，血清ALT恢復正常水平，HBeAg/抗-HBe轉換，部分應答：HBV DNA轉變為陰性，或者是HBV DNA 降低≥2.0 lg cope/mL，或者是HBeAg轉變為陰性，無應答：上述指標均未達到者。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后TBiL、ALB、HMGB-1情況比較

兩組治療前TBiL、ALB、HMGB-1比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后兩組TBiL、HMGB-1載量均低于治療前，ALB高于治療前，替比夫定組患者治療后TBiL、HMGB-1均低于恩替卡韋組，ALB高于恩替卡韋組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后IFN-γ、IL-4、IL-10情況比較

兩組治療前IFN-γ、IL-4、IL-10比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后兩組IL-4、IL-10均低于治療前，IFN-γ高于治療前，替比夫定組患者治療后IL-4、IL-10均低于恩替卡韋組，IFN-γ高于恩替卡韋組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組HBV DNA載量、HBeAg轉陰率、HBe Ag血清學轉換率比較

兩組治療前HBV DNA載量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后兩組患者HBV DNA載量均低于治療前，替比夫定組患者治療后HBV DNA載量均低于恩替卡韋組，差異均有統計學意義（P < 0.05），兩組患者HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組臨床應答比較

替比夫定組應答率高于恩替卡韋組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

3 討論

我國是世界上乙肝大國，我國HBV感染患者有近9300萬，其中CHB患者達到2000萬，肝硬化、肝癌患者中，有很大部分是因HBV感染造成的[11-13]。CHB發生機制比較復雜，主要是由于HBV特異性免疫功能紊亂，造成HBV不能夠有效地清除，特別是HBV特異性T細胞是HBV清除和疾病轉歸的關鍵性因素[14-15]。CHB的治療原則是最大限度地抑制HBV，緩解肝細胞炎性反應和纖維化，降低肝硬化等并發癥的發生率，提高患者生活質量，延長患者生存時間[16-18]。

替比夫定屬于天然胸腺嘧啶脫氧核苷酸的自然L-對映體，其可以抑制HBV DNA聚合酶活性，可以競爭HPV天然胸腺嘧啶5-腺苷，將其整合到HBV DNA，影響HBV DNA鏈的復制和延長，通過阻滯HBV DNA多聚酶活性[19-20]。恩替卡韋屬于脫氧鳥嘌呤核苷酸類似物，其可以對HBV DNA反轉酶、HBV DNA 聚合酶活性形成抑制，影響基因RNA逆轉病毒復制HBV DNA負鏈，從而阻斷HBV DNA復制[21-22]。筆者分析我院收治的CHB患者98例臨床資料，分為替比夫定組和恩替卡韋組，兩組CHB患者治療前TBiL、ALB、HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量比較，差異無統計學意義（P > 0.05），提示兩組患者治療后，上述指標差異具有可比性，治療后替比夫定組和恩替卡韋組患者TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于治療前，ALB、IFN-γ高于治療前，替比夫定組患者治療后TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA載量均低于恩替卡韋組，ALB、IFN-γ高于恩替卡韋組，Ⅰ型干擾素受體啟動子生物活性會隨著HMGB1的降低，逐步降低，從而減少肝細胞內免疫學反應，促進了HBV復制，造成病情逐步向慢性化發展。有資料[23]顯示，血清中HMGB1含量和乙型肝炎疾病嚴重程度的發展有密切的關系，隨著HMGB1 mRNA水平升高和肝損傷有密切的關系。IL-4屬于多效性Th2型細胞炎性因子，其可以促進Th2細胞發生分化、增殖，進而抑制細胞毒T淋巴細胞反應。IL-10屬于Th2型細胞因子，可以雙向調節Th1細胞和Th2細胞增殖。正常狀態情況下，Th1/Th2保持平衡狀態，機體在出現CHB后，Th1/Th2處于失衡狀態，發生飄逸的狀態，進而出現Th1型免疫能力降低和Th2型免疫能力升高。HMGB1和IFN-γ等一系列炎性因子和患者肝臟壞死程度、修復水平和肝炎嚴重程度有密切的關系。替比夫定組患者臨床應答率高于恩替卡韋組，提示替比夫定比恩替卡韋可以更加快速地抑制CHB患者HBV病毒的復制，降低HMGB1，保持Th1/Th2平衡狀態，HBV不斷的復制，造成肝臟炎癥細胞反應降低，緩解CHB的發展。

綜上所述，恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，臨床應答率高于恩替卡韋，可能與調控HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA載量有關。

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（收稿日期：2018-12-05 ?本文編輯：封 ? 華）