血清缺氧誘導因子-α水平與妊娠期高血壓疾病子宮動脈血流動力學參數的關系

楊燕　盧偉　劉明娟　方建紅　李秀娟

[摘要] 目的 探討血清缺氧誘導因子-α（HIF-α）水平與妊娠期高血壓疾病子宮動脈血流動力學參數的關系。 方法 選取2017年1月～2018年5月山東省青島市城陽區人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的妊娠期高血壓疾病患者100例作為觀察組，并根據血壓及并發癥情況將其分為重度子癇前期組（n = 21）、子癇前期組（n = 35）、妊娠期高血壓組（n = 44），另選取同期于我院正常體檢的40名健康孕婦為對照組，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清HIF-α水平，采用彩色多普勒超聲計算出血流動力學參數。比較各組血清HIF-α、血流動力學參數，采用Pearson相關性分析血清HIF-α與血流動力學參數的相關性。 結果 觀察組受試者血清HIF-α、血流動力學參數均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。重度子癇前期組、子癇前期組患者血清HIF-α、血流動力學參數均明顯高于妊娠期高血壓組（P < 0.05），且重度子癇前期組上述參數高于子癇前期組（P < 0.05）。經Pearson相關性分析顯示，妊娠期高血壓疾病血清HIF-α與搏動指數、阻力指數、收縮期峰值流速/舒張期峰值流速比值均呈正相關（r = 0.687、0.652、0.329，P = 0.000、0.000、0.012）。 結論 血清HIF-α在妊娠期高血壓疾病中呈現高表達，且與子宮動脈血流動力學呈密切相關性，推測其可能參與妊娠期高血壓疾病的發生、發展。

[關鍵詞] 血清缺氧誘導因子-α;妊娠期高血壓疾病;子宮動脈;血流動力學參數

[中圖分類號] R714.24 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（c）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum hypoxia-inducible factor-alpha （HIF-α） level and uterine artery hemodynamic parameters in hypertensive disorders of pregnancy. Methods A total of 100 patients with hypertensive disorders of pregnancy admitted in Chengyang People′s Hospital of Qingdao City in Shandong Province （"our hospital" for short） from January 2017 to May 2018 were selected as observation group. According to blood pressure and complications， they were divided into severe preeclampsia group （n = 21）， preeclampsia group （n = 35）， pregnancy induced hypertension group （n = 44）. Another 40 healthy pregnant women who had normal physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. The serum level of HIF-α was detected by enzyme-linked immunosorbent assay， hemodynamic parameter was calculated by color Doppler ultrasound. The changes of serum HIF-α and hemodynamic parameter in each group was compared. The correlation between serum HIF-α and hemodynamic parameter was analyzed by Pearson correlation analysis. Results The level of serum HIF-α and hemodynamic parameters in observation group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The serum level of HIF-α and hemodynamic parameters in severe preeclampsia group and preeclampsia group were significantly higher than those in pregnancy induced hypertension group （P < 0.05）， and the above indexes in severe preeclampsia group were higher than those in preeclampsia group （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that the serum HIF-α level of hypertensive disorders of pregnancy was positively correlated with pulsatility index， resistance index， peak systolic velocity/diastolic peak velocity ratio （r = 0.687， 0.652， 0.329， P = 0.000， 0.000， 0.012）. Conclusion Serum HIF-α is highly expressed in hypertensive disorders of pregnancy and is closely related to uterine artery hemodynamics. It is speculated that HIF-α may participate in the occurrence and development of hypertensive disorders of pregnancy.

[Key words] Serum hypoxia-inducible factor-α; Hypertensive disorders of pregnancy; Uterine artery; Hemodynamic parameter

妊娠期高血壓疾病是妊娠期的常見并發癥之一，主要臨床癥狀有高血壓、水腫以及蛋白尿等，病情嚴重者會產生頭痛、視力模糊、全身性痙攣，甚至昏迷[1]。據統計[2]，我國妊娠婦女有5%～10%患有妊娠期高血壓疾病，因妊娠期高血壓疾病致死的產婦占妊娠相關死亡總數的10%～16%，已成為我國孕產婦死亡的第二大原因。目前臨床上常用的妊娠期高血壓疾病預測方法有翻身試驗、平均動脈壓測定、血液流變學實驗等，但效果均不甚理想[3]。目前妊娠期高血壓的確切發病機制尚不十分明確，隨著對此病的深入研究，胎盤血管內皮細胞受損以及滋養細胞淺著床學說得到了較多學者的認可，該學說認為孕婦妊娠早期時滋養細胞異常分化，導致子宮螺旋動脈重塑受限，加之血管活性物質分泌失衡，最終引發可滋養細胞淺著床以及胎盤缺血缺氧[4-5]。而血清缺氧誘導因子-α（HIF-α）作為激活缺氧反應基因轉錄的調節因子，在調節滋養細胞浸潤方面發揮著重要作用，考慮可將其作為妊娠期高血壓疾病的檢測指標之一[6]。鑒于此，本研究通過檢測HIF-α水平，并分析其與妊娠期高血壓疾病子宮動脈血流動力學參數的關系，以期為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東省青島市城陽區人民醫院（以下簡稱“我院”）2017年1月～2018年5月收治的100例妊娠期高血壓疾病患者作為觀察組。納入標準：①患者均符合第8版《婦產科學》[7]中有關妊娠期高血壓疾病的相關診斷標準;②所有患者妊娠前均為月經正常者;③病例資料完整者;④患者及其家屬知情本次研究并簽署了同意書。排除標準：①合并有其他妊娠并發癥者;②合并心肝腎等臟器功能不全者;③合并惡性腫瘤者;④精神障礙無法配合本次研究者;⑤既往有死胎、多胎以及死產妊娠史者;⑥妊娠前已有高血壓病史者。本研究已通過我院醫學倫理學委員會審核。觀察組患者根據血壓及并發癥情況，將其分為妊娠期高血壓組（n = 44）、子癇前期組（n = 35）、重度子癇前期組（n = 21），另選取同期于我院正常體檢的40名健康孕婦為對照組，四組孕婦基本資料比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 分組標準 ?妊娠期高血壓疾病分組標準如下：①妊娠期高血壓：妊娠20周后血壓>140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），但產后3個月內血壓恢復正常者;②輕度子癇前期：妊娠20周后血壓>140/90 mmHg，同時伴有隨機尿蛋白弱陽性或蛋白尿≥0.3 g/2 h，但產后3個月內血壓恢復正常者;③重度子癇前期：妊娠20周后血壓>160/110 mmHg，伴有隨機尿蛋白陽性或尿蛋白≥2.0 g，但產后3個月內血壓恢復正常者。

1.2.2 血清學檢測 ?所有受試者于入院當天抽取空腹肘靜脈血約4 mL，采用GF105B型高速離心機（上海浦東天本離心機械有限公司生產）進行離心分離，3000 r/min離心8 min，離心半徑10 cm，分離取血清。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清HIF-α水平，試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司（生產批號：20170514），嚴格遵守試劑盒操作進行。

1.2.3 血流動力學參數檢測 ?所有受試者采用ACUSON Sequoia 512型彩色多普勒超聲行腹部檢查，檢查時，孕婦呈仰臥位，先常規檢查胎兒發育情況、羊水等。隨后探查胎盤，清晰顯示子宮螺旋動脈后，血流與聲束的夾角控制在15°內，獲得滿意多普勒血流頻譜后停止，計算出血流動力學參數，包括收縮期峰值流速/舒張期峰值流速比值、搏動指數、阻力指數。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 25.0統計學軟件，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗;計數資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗;采用Pearson相關性分析各參數的相關性，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組、觀察組受試者血清HIF-α、血流動力學參數比較

觀察組受試者血清HIF-α、血流動力學參數均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 不同亞組患者血清HIF-α、血流動力學參數比較

重度子癇前期組、子癇前期組患者血清HIF-α、血流動力學參數均明顯高于妊娠期高血壓組（P < 0.05），且重度子癇前期組上述參數高于子癇前期組（P < 0.05）。見表3。

2.3 相關性分析

經Pearson相關性分析顯示，妊娠期高血壓疾病患者血清HIF-α與搏動指數、阻力指數、收縮期峰值流速/舒張期峰值流速比值均呈正相關（r = 0.687、0.652、0.329，P = 0.000、0.000、0.012）。見圖1。

3 討論

妊娠期高血壓疾病是產科最常見的并發癥，是致死孕婦死亡、胎兒生長受限以及圍生兒死亡的重要原因之一[8]。雖現如今臨床已有大量的有關妊娠期高血壓的基礎類研究，但對于該病的病因及具體發病機制迄今尚無統一說法。多數研究均支持妊娠期高血壓是多種細胞因子相互作用的結果，孕婦正常妊娠時，胚胎滋養細胞于妊娠10周時開始入侵至母體，包括侵入子宮肌層內1/3的螺旋動脈，導致機體血管擴張，足夠的血流保證了胚胎及胎盤的需求。由此可以看出，血管重構在胚胎生長發育中的重要作用[9-11]。當孕婦處于高血壓狀態時，胚胎滋養細胞功能不全致使子宮蛻膜生理性血管重鑄障礙，引起血清HIF-α升高[12]。HIF-α是目前唯一發現在特異性缺氧條件下發揮活性的一類轉錄因子，可調控轉錄多個靶基因，主要由α和β亞基組成，參與機體對缺氧的反應[13-14]。已有研究證實[15]，作為缺氧敏感調節因子的血清HIF-α在妊娠早期參與胎盤的血管重建。但現臨床關于血清HIF-α于妊娠期高血壓的病理特點報道尚不多見，本研究就此展開探討，以期對臨床診治提供幫助。

本次研究結果顯示，觀察組受試者血清HIF-α、血流動力學參數均顯著高于對照組。提示妊娠期高血壓疾病患者血清HIF-α呈現較高狀態，且子宮供血存在異常，與朱錦明等[16]的研究基本一致。妊娠早期時，胚胎滋養細胞種植于宮腔內，血供尚顯不足，此時血清HIF-α已有一定的分泌水平，使胚胎耐受低氧環境，促進滋養細胞發育生長[17]。同時伴隨著子宮血管增生，胚胎已處于高氧狀態，正常孕婦體內血清HIF-α水平逐漸下降，而妊娠期高血壓疾病血管處于痙攣狀態，導致供血大幅度減少，局部組織缺血缺氧，誘發血清HIF-α合成分泌[18-20]。同時，正常孕婦受精卵著床后，滋養細胞入侵子宮螺旋動脈，使其血管擴張，血流阻力降低，血流速度加快。而妊娠期高血壓疾病子宮動脈管腔狹窄，致使胎盤循環阻力增高，血流動力學參數異常。研究結果還顯示，隨著血壓及并發癥情況的加重，血清HIF-α、血流動力學參數均呈不斷上升狀態，提示血清HIF-α以及血流動力學參數均可反映妊娠期高血壓病情的嚴重程度，分析其原因，隨著孕齡的增加，滋養細胞浸潤能力降低，而血清HIF-α又處于持續高表達狀態，影響滋養細胞的分化以及植入能力，隨著妊娠的繼續，胚胎需求與胎盤灌注供給的矛盾日益加劇，胎盤缺血缺氧的同時，反過來作用于機體，引起細胞毒性損傷、血管通透性等一系列改變，進而導致血流動力學異常加劇，加重患者病情。同時研究經Pearson相關性分析顯示，妊娠期高血壓疾病患者血清HIF-α與血流動力學參數均呈正相關，再一次證實血清HIF-α水平可以反映妊娠期高血壓疾病的病情嚴重程度。

綜上所述，血清HIF-α在妊娠期高血壓疾病中呈現高表達，且與子宮動脈血流動力學呈密切相關性，推測其可能參與妊娠期高血壓疾病的發生、發展，有望成為臨床風險的預測指標。

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（收稿日期：2018-11-16 ?本文編輯：李亞聰）