養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴不孕癥的效果

李燕明　黃娜娜　何淑玲

[摘要] 目的 探討養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕癥的效果。 方法 選取2016年2月～2018年2月中山市中醫院收治的PCOS伴不孕癥患者83例為研究對象。采用隨機數字表法將患者分為對照組（n = 41）和實驗組（n = 42）。對照組給予枸櫞酸氯米芬治療，實驗組給予養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療。比較兩組患者治療后臨床療效、排卵、妊娠結局以及卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率;比較兩組治療前后血清激素[雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）]水平;記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。 結果 實驗組臨床總有效率（76.19%）顯著高于對照組（46.34%）（P < 0.05）。治療后兩組患者E2、FSH水平明顯升高，且實驗組高于對照組（P < 0.05）;治療后兩組患者LH水平明顯降低，且實驗組低于對照組（P < 0.05）。實驗組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對照組（P < 0.05）;兩組患者OHSS發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥患者，療效顯著，可改善患者血清激素水平，提高排卵率、妊娠率，且不增加不良反應，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞] 養陰舒肝膠囊;枸櫞酸氯米芬;多囊卵巢綜合征;不孕癥;臨床研究

[中圖分類號] R711.75 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（b）-0071-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） associated with infertility. Methods A total of 83 PCOS associated with infertility admitted in Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2016 to February 2018 were selected as the research subjects. Patients were divided into control group （n = 41） and experimental group （n = 42） according to the random number table method. The control group was treated with Clomiphene Citrate and the experimental group was treated with Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate. The clinical efficacy， ovulation and pregnancy outcome and the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） after treatment were compared between the two groups. The levels of serum hormone [estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH） and luteinizing hormone （LH） ] were compared between the two groups before and after treatment， and the adverse reaction of the two groups was recorded during treatment. Results The total effective rate of the experimental group （76.19%） was significantly higher than that of the control group （46.34%） （P < 0.05）. After treatment， levels of E2 and FSH in the two groups were significantly higher than before treatment， and the experimental group was significantly higher than those in the control group （P < 0.05）; the level of LH of the two groups decreased significantly， and the experimental group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of the experimental group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in OHSS between the two groups （P > 0.05）， and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate is effective in the treatment of PCOS associated with infertility. It can improve the level of serum hormone， increase ovulation rate and pregnancy rate， and do not increase adverse reaction. It has a certain clinical value.

[Key words] Yangyin Shugan Capsules; Clomiphene citrate; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Clinical study

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌疾病[1]，其主要病理特征為高雄激素血癥、慢性無排卵以及胰島素抵抗，臨床表現為月經異常、多毛、痤瘡、肥胖、不孕以及卵巢多囊性改變等[2]。其中PCOS伴不孕癥給育齡期女性帶來極大的心理負擔，給患者生活質量造成嚴重影響。目前針對PCOS伴不孕癥的治療主要以西藥為主，一般通過口服枸櫞酸氯米芬等促進排卵藥物，并采用相關激素刺激雌二醇（E2）、黃體酮等分泌，促進卵泡發育。然而長期的臨床實踐顯示，西藥在應用過程中會產生一定的不良反應，且PCOS伴不孕癥是一個長期的治療過程，故而西藥治療尚存在一定的局限性[3]。近年來，隨著中西醫結合治療理念的廣泛深入，已為PCOS伴不孕癥的治療提供了新方向。養陰舒肝膠囊是廣東省名中醫王小云教授經30年臨床實踐總結而成的經驗方，王小云教授認為情志因素是女性患有PCOS伴不孕癥的重要病因之一，長期的情志變化影響腎-天癸-沖任-胞宮軸等功能，而腎陰不足，精虧致使無法化血，故治療當以養肝腎、疏氣血二者同用[4]。現臨床有關養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥的相關報道較為少見，因此，本研究通過探討上述聯合治療對PCOS伴不孕癥的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月～2018年2月中山市中醫院（以下簡稱“我院”）收治的PCOS伴不孕癥患者83例為研究對象。納入標準：①均符合中醫診斷標準《中藥新藥臨床指導原則》[5]：月經量少甚至閉經、多毛、不孕、痤瘡、陰道干澀疼痛、頭疼、心煩、乳房脹痛等，西醫診斷標準《中華婦產科學》[6]：稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥以及卵巢多囊性改變。②男方精液檢查正常者。③年齡18～35歲，符合生育要求者。④近3個月內未使用激素治療者。⑤患者及其家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：①伴有惡性腫瘤疾病者;②伴有甲狀腺病變者;③經檢查證實為免疫性因素、輸卵管性因素以及子宮發育不良所致的不孕者;④既往有卵巢手術史者。根據隨機數字表法將患者分為對照組（n = 41）和實驗組（n = 42），兩組一般資料比較差異統計學無意義（P > 0.05），見表1。本次研究已獲得我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

對照組患者在月經第5天后開始給予口服枸櫞酸氯米芬片（華潤雙鶴藥業股份有限公司，生產批號：20150813，規格：50 mg）治療，50 mg/次，1次/d，若患者月經不調，則從陰道出血第5天開始服藥。實驗組在對照組基礎上聯合養陰舒肝膠囊（中山市中醫院自制藥物，生產批號：20151003，規格：0.5 g/粒）口服，月經第5天后開始服藥，3袋/次，3次/d。兩組患者均維持治療3個月經周期。在此期間，兩組患者均由醫生適時指導夫妻生活，治療過程中月經未按時來潮，則檢查尿人絨毛膜促性腺激素（HCG），若為陰性則排除妊娠情況，給予黃體酮膠丸0.2 g/d，持續服用1周撤退性出血;若HCG檢查為陽性則妊娠成功，即停止治療。

1.3 觀察指標

①于患者治療前、治療后月經或撤退性出血第2天采集空腹靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm，2800 r/min離心7 min，取上清液，置于-20℃冰箱中待測。采用放射性免疫法檢測患者E2、促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）水平，試劑盒來源于南京建成生物科技有限公司，嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。②記錄兩組患者排卵率、妊娠率以及卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率，其中妊娠率采用膠體金法查尿HCG呈陽性即妊娠成功，排卵率、OHSS則定期B超監測。③記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準

治療3個月經期后（治療后）根據《中藥新藥臨床研究指導原則》標準制定[5]，將療效分為治愈、顯效、有效、無效，具體如下：治愈：治療后月經經期、月經周期、月經量恢復正常;顯效：治療后月經經期、月經周期、月經量基本恢復正常;有效：治療后月經經期、月經周期、月經量有所改善;無效：治療后月經經期、月經周期、月經量無變化甚至加重。總有效=治愈+顯效+有效。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

實驗組臨床總有效率為76.19%，顯著高于對照組患者的46.34%，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清激素水平比較

治療前，兩組患者E2、FSH以及LH水平比較，差異比較無統計學意義（P > 0.05）。治療后兩組患者E2、FSH水平明顯升高，且實驗組高于對照組（P < 0.05）;LH水平明顯降低，且實驗組低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者排卵、妊娠結局比較

實驗組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對照組（P < 0.05）;兩組患者OHSS發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較

對照組患者治療過程中發生5例不良反應，包括惡心、嘔吐1例，腹脹2例，胃痛1例，視力模糊1例，不良反應發生率為12.20%（5/41）;實驗組患者治療過程中發生4例不良反應，包括惡心、嘔吐2例，胃痛2例，不良反應發生率為9.52%（4/42）;兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.153，P = 0.696）。

3 討論

不孕不育是一項危害人類身心健康的疾病，據世界衛生組織統計，全世界約有20%的育齡期婦女患有不孕不育癥[7]。其中PCOS伴不孕癥是導致育齡期婦女不孕的常見內分泌疾病，占6%～10%[8]。PCOS伴不孕癥的主要原因是慢性無排卵，目前國際上針對該類疾病通常采用西醫治療，然而由于PCOS伴不孕癥發病機制復雜，且具有高異質性癥候群等特點，西醫治療并未取得較好的預期效果[9]。目前，有研究表明PCOS伴不孕癥患者對枸櫞酸氯米芬等促排卵藥物敏感性較差，同時存在妊娠率低以及流產率高等特點[10]。中醫學認為PCOS伴不孕癥屬于月經后期、不孕、閉經等范疇，育齡期女性在家庭和社會中擔當著重要角色，精神以及生活壓力巨大，導致機體長期處于“陰血不足”狀態，血虛致肝失養，呈現郁悶不舒等病理特點[11-12]。鑒于此，本研究通過探討養陰舒肝膠囊與枸櫞酸氯米芬聯合治療效果，以期為臨床治療提供參考。

本次研究發現，實驗組臨床總有效率顯著高于對照組。提示養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥可進一步提高臨床療效，分析其原因，枸櫞酸氯米芬為臨床常用的促排卵藥物，對人體兼有雌激素興奮劑和拮抗劑的雙重作用，然而枸櫞酸氯米芬同時具有高排卵率和低妊娠率等特點，難以達到預期治療效果[13]。而養陰舒肝膠囊主要的有效成分為白芍、柴胡、郁金，其中柴胡為傘形科多年生草本植物柴胡的全草或根，味苦、辛，具有疏肝解郁之功效，白芍為毛茛科多年生草本植物芍藥的根，味酸、苦、甘，具有養血柔肝、平肝潛陽、斂陰收汗之功效，郁金味辛、寒、苦，具有活血解郁之功效。諸藥合用，產生協同作用，共奏補氣活血、疏肝解郁之功效[14]。E2、FSH以及LH是女性常見的性激素，E2由卵巢細胞分泌，可調控FSH、LH的正常分泌，PCOS伴不孕癥患者E2分泌紊亂，導致體內LH刺激卵巢卵泡膜細胞合成過量的雄激素，而FSH的缺乏則使得卵泡顆粒細胞將雄激素轉化為雌激素的作用降低，卵巢雄激素合成過多，最終導致卵泡成熟障礙，因此，臨床常通過檢測上述指標以評估女性內分泌功能[15]。本次研究還發現兩組患者治療后血清激素E2、FSH、LH水平明顯改善，且實驗組改善效果更佳。分析其原因，這可能是因為PCOS伴不孕癥患者卵巢功能衰退，早期以陰血物質虧虛為主，而養陰舒肝膠囊從肝論治，以養肝腎陰為首，其次疏肝解郁，有效改善機體卵巢功能，即增加卵巢指數、卵巢質量，減少閉鎖卵泡數目，最終調節血清性激素水平[16]。另實驗組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對照組，提示上述藥物聯合治療可顯著改善患者排卵率、妊娠率，這主要是由于PCOS伴不孕癥患者是以腎陰虛為主，兼腎陽不足，只有腎氣盛，腎陰陽平衡，天癸才能分泌，沖任二脈才能通盛，經血注入胞宮方成月經，胞宮才能孕育胚胎[17-18]。中醫認為肝腎同源，肝藏血，可主疏泄、升發，具有排泄月經功能，在月經的調節過程中發揮重要作用。因女子以肝為先天，陰性凝結，養陰舒肝膠囊的立方著重于養與疏，可疏肝血、養肝體，與調經、先調肝的治療方法吻合，進而提高排卵率及妊娠率[19]。而兩組患者OHSS比較差異無統計學意義（P > 0.05）。這可能是與本次研究納入病例數過少有關，結果恐存在一定的偏倚，后續研究將增大樣本量，以尋求更為準確的數據。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。提示養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療不會增加不良反應，安全性較高，這可能是由于養陰舒肝膠囊為中藥成方制劑，對人體毒副作用較小[20]。

綜上所述，養陰舒肝膠囊聯合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥患者，療效確切，在改善患者血清激素水平、排卵率、妊娠率等方面均有積極作用，且不增加不良反應，臨床應用價值較高。

[參考文獻]

[1] ?Dokras A，Stener-Victorin E，Yildiz BO，et al. Androgen Excess-Polycystic Ovary Syndrome Society：position statement on depression，anxiety，quality of life，and eating disorders in polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril，2018， 109（5）：888-899.

[2] ?劉衛民，柳學芳，鮑友娥，等.痰脂消顆粒聯合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗45例臨床研究[J].中國藥業，2018，27（14）：23-26.

[3] ?Williams S，Sheffield D，Knibb RC. The Polycystic Ovary Syndrome Quality of Life scale（PCOSQOL）：Development and preliminary validation [J]. Health Psychol Open，2018， 5（2）：2055102918788195.

[4] ?杰措卓瑪.養陰舒肝法治療女性“怒”傷內分泌失調的療效觀察[J].實用婦科內分泌電子雜志，2016，3（6）：106-107.

[5] ?鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則：試行[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002.

[6] ?曹澤毅.中華婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2014.

[7] ?王國萍，吳瑞芳，湯慧茹，等.氯米芬和來曲唑在多囊卵巢綜合征不孕患者微刺激促排卵中的應用比較[J].實用婦產科雜志，2014，30（10）：746-749.

[8] ?Khan MJ，Nazli R，Ahmed J，et al. Whole Genome Sequencing instead of Whole Exome Sequencing is required to identify the Genetic Causes of Polycystic Ovary Syndrome in Pakistani families [J]. Pak J Med Sci，2018，34（3）：540-545.

[9] ?婁英，晁亞萍.炔雌醇環丙孕酮配合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征伴不孕60例[J].中國藥業，2015，24（17）：123-124.

[10] ?賀媛，彭左旗，韓程成，等.低碳水化合物飲食對改善肥胖型多囊卵巢綜合征患者不孕的臨床研究[J].中國計劃生育學雜志，2015，23（4）：235-238.

[11] ?陳娟，付琴，羅麗娟，等.綜合護理干預對多囊卵巢綜合征不孕患者接受體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響[J].現代中西醫結合雜志，2016，25（23）：2610-2612.

[12] ?梁白云，林曉桃，李少欒，等.炔雌醇環丙孕酮片、戊酸雌二醇片和氯米芬序貫用藥治療多囊卵巢綜合征不孕臨床分析[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2015，9（3）：496-498.

[13] ?El Refaeey A，Selem A，Badawy A. Combined coenzyme Q10 and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-citrate-resistant polycystic ovary syndrome [J]. Reprod Biomed Online，2014，29（1）：119-124.

[14] ?饒玲銘，王小云.滋腎養肝法治療腎虛肝郁型月經過少的臨床觀察[J].廣州中醫藥大學學報，2017，34（5）：654-658.

[15] ?Bakhshalizadeh S，Amidi F，Shirazi R，et al. Vitamin D3 regulates steroidogenesis in granulosa cells through AMP-activated protein kinase（AMPK）activation in a mouse model of polycystic ovary syndrome [J]. Cell Biochem Funct，2018，36（4）：183-193.

[16] ?陳玲，王小云.養陰舒肝膠囊對絕經過渡期婦女月經失調影響臨床研究[J].新中醫，2013，45（8）：118-120.

[17] ?韋娟冰.來曲唑用于多囊卵巢綜合征患者促排卵的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2015， 31（19）：1928-1930.

[18] ?姜朵生，張迎春，吳獻群，等.針藥聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征導致不孕癥：隨機對照研究[J].中國針灸，2015，35（2）：114-118.

[19] ?陳玲，王小云.養陰舒肝膠囊對絕經過渡期婦女月經失調影響臨床研究[C].第十三次全國中醫婦科學術大會論文集，2013：310-312.

[20] ?曹俊紅.中醫心身同治方案對卵巢儲備功能下降婦女月經失調的臨床療效[J].中國繼續醫學教育，2016，8（8）：180-181.

（收稿日期：2018-10-16 ?本文編輯：任 ? 念）