腫瘤相關(guān)成纖維細胞在口腔鱗狀細胞癌中的作用及其靶向治療的研究進展

張雯雯　劉可可　劉璐瑤　曹娟　李波　董春玲

[摘要] 口腔鱗狀細胞癌（OSCC）是世界排名第六的惡性腫瘤，5年生存率不足50%，其發(fā)病機制目前尚未完全闡明。腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）作為腫瘤微環(huán)境中的重要細胞成分之一，在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮重要的作用。CAFs主要通過分泌生長因子、修飾細胞外基質(zhì)、支持血管生成以及抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。以CAFs作為治療靶點，可以有效地抑制OSCC的侵襲和轉(zhuǎn)移，限制腫瘤血管生成，進而為OSCC的干預(yù)提供新的治療策略。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治療的研究進展進行綜合論述。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤相關(guān)成纖維細胞;口腔鱗狀細胞癌;侵襲;轉(zhuǎn)移;治療

[中圖分類號] R739.8 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）05（b）-0029-04

[Abstract] Oral squamous cell carcinoma （OSCC） is the sixth most common malignant tumor in the world with a five-year survival rate of less than 50%. Its pathogenesis has not been fully elucidated. Cancer-associated fibroblasts （CAFs）， as one of the important cellular components in the tumor microenvironment， play an important role in tumor invasion， metastasis and angiogenesis. CAFs promote tumor development mainly by releasing growth factors， modifying extracellular matrix， supporting angiogenesis， and inhibiting anti-tumor immune responses. CAFs-targeted therapy may effectively inhibit the invasion and metastasis of OSCC， and limit tumor angiogenesis， which provides new strategies for the treatment of OSCC. This article comprehensively discusses the advance research on the role of CAFs in OSCC and its targeted therapy.

[Key words] Cancer-associated fibroblasts; Oral squamous cell carcinoma; Invasion; Metastasis; Treatment

口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是世界排名第六的惡性腫瘤，盡管OSCC的相關(guān)研究不斷深入，但其發(fā)病機制目前尚未完全闡明，OSCC的5年生存率仍不足50%[1]。研究表明，腫瘤相關(guān)成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）在OSCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[2-3]。本文就CAFs在OSCC的作用及其靶向治療的研究進展進行綜合論述。

1 CAFs

CAFs大部分來源于駐留的成纖維細胞，也可以源自其他細胞群體而不是常駐的成纖維細胞[4]。一部分CAFs通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）進而由上皮細胞分化而來;一些通過內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蠧AFs樣表型的細胞;另外，與血管相連的周細胞，可以血小板衍生生長因子（PDGF）依賴的方式轉(zhuǎn)化為CAFs。此外，在肝臟和胰腺腫瘤中，通常參與器官再生的星狀細胞在腫瘤發(fā)生時參與纖維化，使其成為CAFs的可能來源，還有一些存在于骨髓中的間充質(zhì)干細胞可以被腫瘤細胞間質(zhì)吸引，成為CAFs的重要來源[5-7]。

成纖維細胞、免疫細胞、毛細血管、基底膜和細胞外基質(zhì)周圍的腫瘤細胞和大量可溶性因子構(gòu)成腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）[8]。相關(guān)研究[9]表明，腫瘤尤其是上皮腫瘤最初形成的時候，腫瘤細胞分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）和成纖維細胞生長因子（FGF），可以招募間質(zhì)組織中駐留的成纖維細胞，進而將靜止的成纖維細胞變成活化狀態(tài)，成為CAFs。成纖維細胞作為腫瘤微環(huán)境的主要成分，可以通過釋放相應(yīng)的細胞因子，與腫瘤細胞等其他細胞相互作用，進而對腫瘤的發(fā)展進行調(diào)控[10-11]。

2 CAFs在OSCC的作用

2.1 CAFs與OSCC的交互作用

CAFs主要通過其與腫瘤細胞之間的交互作用對腫瘤進行調(diào)控。腫瘤細胞分泌大量的細胞因子釋放到TME中，其中部分細胞因子直接作用于成纖維細胞，在將其轉(zhuǎn)化為CAFs的同時，誘導(dǎo)CAFs分泌白細胞介素-6（IL-6）等因子與腫瘤細胞進行“交流”，激活腫瘤細胞內(nèi)相應(yīng)信號傳導(dǎo)通路，進而調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2.1 CAFs在OSCC侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用 ?在TME中，CAFs以自分泌和旁分泌的方式向TME分泌大量因子，除了EGF和肝細胞生長因子（HGF）等經(jīng)典生長因子之外，還包括分泌型卷曲相關(guān)蛋白1、IGF類似家族成員1和2以及膜分子（整聯(lián)蛋白α11和多配體結(jié)合蛋白-1）以及IL-10、TGF-β、腫瘤壞死因子（TNF）、γ干擾素（IFN-γ）和IL-6[12]。這些細胞因子可以通過作為啟動EMT的信號進而改變腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，并改變周圍和遠處非腫瘤細胞的細胞生理特性，以允許腫瘤細胞的傳播。CAFs通過這些細胞因子調(diào)控腫瘤細胞的生物學(xué)特性，進而影響OSCC的侵襲和轉(zhuǎn)移[13-16]。

CAFs與OSCC的交互過程中，CAFs分泌生長因子、趨化因子、細胞因子和蛋白水解酶等，選擇性改變細胞外基質(zhì)成分，進而促進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移，這些因子可以通過不同的信號通路，包括TGF-β級家族不同成員的信號通路、Wnt信號通路（經(jīng)典Wnt/β-catenin通路或非經(jīng)典Wnt/細胞通路）、Notch信號通路、NF-κB信號通路、整合素連接激酶（ILK）信號通路、尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（uPAR）信號通路、PI3K/AKT/mTOR信號通路進而促進OSCC發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。研究表明，在HNSCC細胞和CAFs相互作用過程中，可以觀察到TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TNF-α、HGF、IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-33的水平升高進而促進頭頸磷狀細胞癌的侵襲轉(zhuǎn)移[2]。

2.2.2 CAFs在OSCC血管生成中的作用 ?CAFs在產(chǎn)生反應(yīng)性基質(zhì)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這種反應(yīng)性基質(zhì)在腫瘤進展促進組織修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。大多數(shù)的CAFs均來源于組織中駐留的成纖維細胞，這些成纖維細胞在TGF-β的作用下獲得了由靜止變成活化的狀態(tài)，而且還具有進一步增殖和運動性，和更加強大的ECM生物合成以及ECM沉積能力。CAFs分泌一些酶，比如，賴氨酰氧化酶（LOX）和羥化酶，它們可以催化膠原蛋白向彈性蛋白以及其他ECM分子的交聯(lián)。從而通過控制腫瘤基質(zhì)的生物力學(xué)性質(zhì)，包括僵硬度、彈性和組織間液體壓力，間接影響血管生成和腫瘤血液供應(yīng)。

CAFs產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，并且是腫瘤微環(huán)境中的促血管生成因子和骨髓細胞化學(xué)引誘物的重要來源[12，18]。不同來源的CAFs分別對腫瘤的血管生成起著作用，由脂肪細胞轉(zhuǎn)變而來的CAFs通過分泌促炎和促血管生成細胞因子，釋放由血管生成內(nèi)皮細胞消耗的脂肪酸來刺激腫瘤周圍血管生成。周細胞轉(zhuǎn)變而來的CAFs為血管生成血管提供促有利生存條件。血管生成對于OSCC的發(fā)生發(fā)展是重要且必須的。由腫瘤細胞和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的介質(zhì)維持血管生成，并提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)以允許腫瘤細胞繁殖、侵入附近組織和轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移取決于受促血管生成因子和抗血管生成因子調(diào)控的微血管[19]。

CAFs在腫瘤中具有良好的促血管生成功能，研究[20]表明，在動物實驗?zāi)Ｐ椭校袰AFs和癌細胞共同植入小鼠體內(nèi)，會增加血管生成速度，同時減少癌細胞休眠狀態(tài)進而加速小鼠腫瘤生長。CAFs分泌VEGFA、血管生成素1、堿性成纖維細胞增殖因子、TGF-β1、PDGFC、TNF-α、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子-1和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等來加速血管生成。PDGFC通過進一步刺激CAFs分泌促血管生成生長因子如FGF2和骨橋蛋白來維持血管生成。CAFs分泌因子通過吸引血管ECs并從骨髓中募集單核細胞，例如通過CXCL12-CXCR4來增強腫瘤血管生成。

3 CAFs靶向治療

與腫瘤細胞相反，CAFs具有遺傳穩(wěn)定性并且很少發(fā)生突變，因此CAFs可以成為癌癥治療的有效靶點。由CAFs誘導(dǎo)的治療抵抗的機制主要有5個：①CAFs通過生長因子、趨化因子和細胞因子如HGF、IL-6和CXCL12的旁分泌激活EMT并維持腫瘤細胞的干性，針對該機制進行干預(yù)可以抑制腫瘤發(fā)生的啟動[21]。②不直接消耗腫瘤基質(zhì)，通過間接滅活CAFs實現(xiàn)ECM重塑將會達到影響癌細胞的化療敏感性[22]。③CAFs以動態(tài)方式適應(yīng)癌細胞的代謝需求，通過操縱與CAFs相關(guān)的代謝重編程可以對抗癌癥。④最新研究發(fā)現(xiàn)，通過直接消耗CAFs來降低更多低分化腫瘤的存活率和增強其免疫抑制[23-24]。⑤通過抑制TME中腫瘤細胞和CAFs之間串擾的特定因素，可以有效治療腫瘤[25-26];另外，可以通過控制金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）家族的蛋白質(zhì)的表達，來自CAFs中TIMP家族的蛋白質(zhì)的表達，影響ECM和基質(zhì)細胞的結(jié)構(gòu)組織。TIMPs表達的缺失或減少會引起MMP功能的增加，從而達到治療腫瘤的效果。另外，研究表明，CAFs分泌的TGF-β也可以在不同的情況下抑制或促進腫瘤發(fā)生[27]。靶向CAFs分泌的TGF-β可以有效克服腫瘤的癌細胞抗性，同時可以通過干預(yù)EGFR-TKIs降低耐藥性。

4 小結(jié)

CAFs是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與腫瘤微環(huán)境其他細胞相互作用，可以促進OSCC的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，在OSCC的發(fā)生發(fā)展中扮演著不可或缺的角色。TME靶向治療的主要挑戰(zhàn)是腫瘤內(nèi)細胞類型的異質(zhì)性以及癌細胞與其環(huán)境之間的動態(tài)相互作用[28-30]。CAFs具有穩(wěn)定的基因組，不含有惡性突變，針對CAFs進行靶向干預(yù)可以有效克服上述挑戰(zhàn)。深入研究CAFs在TME的作用及其機制，可以為OSCC的干預(yù)提供新的治療策略。

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（收稿日期：2018-11-30 ?本文編輯：蘇 ? 暢）