脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病的研究

薛一 孔莫維 高宇

摘要：在過去的幾十年中，炎癥在動脈粥樣硬化發病機制中的作用一直是研究的熱點。研究表明一些炎癥標志物對冠心病（CHD）的首發和已確診CHD患者疾病復發具有預測價值。在這些標記中，脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）最近受到了相當的關注。本文對Lp-PLA2作為CHD風險標志物和作為治療靶點的潛在作用進行綜述。

關鍵詞：脂蛋白相關磷脂酶A2;冠心病;動脈粥樣硬化

中圖分類號：R541.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.017

文章編號：1006-1959（2019）12-0053-04

Abstract：In the past few decades， the role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis has been a hot topic of research. Studies have shown that some inflammatory markers have predictive value for the onset of coronary heart disease （CHD） and the recurrence of disease in patients with confirmed CHD. Among these markers， lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） has recently received considerable attention. This review summarizes the potential role of Lp-PLA2 as a CHD risk marker and as a therapeutic target.

Key words：Lipoprotein-associated phospholipase A2;Coronary heart disease;Atherosclerosis

冠心病（coronary heart disease，CHD）是高、中收入國家人口死亡主要原因，其發病與多種危險因素有關[1，2]。由于炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂中起著重要作用，一些炎癥標志物已被視為心血管事件的預測性標志物。其中，脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型血管特異性炎性因子近期受到了相當的關注。無論是在一般人群中還是在已確診CHD患者中，Lp-PLA2含量和活性升高似乎與CHD的風險增加有關。然而，當Lp-PLA2的測定被納入包括傳統心血管危險因素的模型中時，其是否能更好的對CHD進行風險評估尚不明確。此外，在一些大型、隨機、安慰劑對照試驗中應用Lp-PLA2抑制劑對冠心病的影響不明顯，以及遺傳相關性研究的陰性結果表明，Lp-PLA2可能不是動脈粥樣硬化形成的一個因素。因此，Lp-PLA2是否是預防冠心病的治療靶點仍有待進一步證實。本文就Lp-PLA2的結構和功能、其與心血管事件的關系以及作為治療靶點的潛在作用作一綜述。

1 Lp-PLA2的結構及其作用

Lp-PLA2也被稱為血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）乙酰水解酶，主要由巨噬細胞、T淋巴細胞和血小板產生，其編碼的基因是位于第6染色體短臂中的PLA267。此外，有研究發現攜帶PLA267基因V279F突變的健康人，其Lp-PLA2濃度降低、巨噬細胞凋亡增加[3]。在血漿中，Lp-PLA2的活性形式是與低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及脂蛋白a[ Lp（a）]形成的復合物LDL- Lp-PLA2、Lp（a）- Lp-PLA2。循環中LDL-Lp-PLA2、Lp（a）- Lp-PLA2等復合物經內皮損傷處進入血管壁，脂蛋白上的卵磷脂被氧化成氧化型卵磷脂，Lp-PLA2隨即將其水解生成溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，能刺激粘附因子和一些細胞因子的產生，進而產生多種致動脈粥樣硬化作用，包括內皮細胞凋亡、內皮功能異常等。上述過程又可促進循環中的單核細胞由動脈向損傷的內膜聚集，衍生為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬氧化型LDL（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）轉化為泡沫細胞，進而形成動脈粥樣硬化斑塊。

目前已發現幾種內源性Lp-PLA2活性抑制劑，臨床前研究表明雌激素可抑制Lp-PLA2活性。還有研究表明男性Lp-PLA2活性高于女性，未接受激素替代療法（HRT）的絕經后女性Lp-PLA2活性高于絕經前女性或絕經后接受激素替代治療的女性[4]。

2 Lp-PLA2與CHD的觀察性研究

觀察性研究表明，Lp-PLA2與CHD風險增加有關。在一項病例對照研究中發現[5]，即使在調整高敏C反應蛋白（hsCRP）水平后，Lp-PLA2活性與冠狀動脈斑塊之間存在明顯的關系，同時發現Lp-PLA2與冠狀動斑塊化進展相關。一項關于冠狀動脈粥樣硬化研究顯示[6]，在調整了性別、年齡后，患者組血清Lp-PLA2水平顯著高于對照組[（15.42±11.88）ng/ml vs（8.06±4.32）ng/ml]，P<0.001;此外，Lp-PLA2水平與斑塊和病變動脈總數呈正相關（r=0.495、0.621，P均<0.001）;多元回歸分析提示，Lp-PLA2水平為疾病的獨立危險因素。一項包括12項研究的Meta分析表明[7]，Lp-PLA2活性或水平升高與CHD風險增加相關。

還有些研究也報告了Lp-PLA2含量或活性升高是冠心病的獨立危險因素。我國一項研究（n=531）表明：冠心病患者血漿Lp-PLA2水平明顯高于對照組，其中急性心肌梗死和穩定型心絞痛患者Lp-PLA2水平更高;多元Logistic回歸顯示，Lp-PLA2含量與冠心病獨立相關（OR=2.814，95%CI 1.519～5.214，P=0.001）[8]。我國另一項關于老年穩定性冠心病患者研究表明：Lp-PLA2水平是影響老年穩定性冠心病患者心血管事件的獨立影響因素（OR=3.012，95%CI 1.203～7.511，P=0.018）[9]。在包含32項前瞻性研究的Meta分析中，Lp-PLA2的含量和活性均與CHD的風險增加獨立相關[10]。另一項包括15項研究的Meta分析表明： Lp-PLA2活性或水平升高與心血管事件的風險增加獨立相關，但與長期全因死亡率增加沒有顯著相關性[11]。然而還有報告指出，當在ACS發生后立即測量Lp-LA2活性和含量比急性期時（即1個月后）測量值所得的疾病再發風險相關性要低[12]。一項研究提示（n=2538）：在調整傳統風險因素后，Lp-PLA2活性與心血管事件及死亡率相關[13]。

也有關于Lp-PLA2與CHD嚴重程度的研究。我國一項關于已確診冠心病患者的研究表明，Lp-PLA2水平與冠心病的嚴重程度呈正相關，且Lp-PLA2與經典危險因素之間存在明顯的正相關[14]。我國另外兩項研究也表明：Lp-PLA2與冠狀動脈病變程度相關[15，16]。還有研究表明：冠心病各組血漿Lp-PLA2濃度均明顯高于對照組（P<0.05）;不穩定型心絞痛（UAP）組和急性心肌梗死（AMI）組Lp-PLA2濃度明顯高于穩定型心絞痛（SAP）組（P<0.05），AMI組血漿Lp-PLA2濃度明顯高于UAP組（P<0.05）[17]。一項包括正冠狀動脈粥樣硬化和冠心病患者的研究（n=1000）提示：冠心病患者Lp-PLA2水平較正常組及冠狀動脈粥樣硬患者明顯升高，且Lp-PLA2水平與病變程度呈正相關[18]。但又有研究發現：血清Lp-PLA2水平與冠心病有關，但與冠脈狹程度無明顯相關性[19]。

也有針對不同人種的Lp-PLA2相關研究：非高加索人群中，Lp-PLA2水平的升高與CHD的風險增加有關[20，21];Lp-PLA2水平與CHD的存在獨立相關[20]。一項多人種動脈粥樣硬化研究中，Lp-PLA2活性和含量均與CHD的發病率相關;且無論是白人、黑人、西班牙裔還是華裔其相關性相似[21]。美國一項研究表明（n=11172）：白人的Lp-PLA2活性較高，且Lp-PLA2活性與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）事件獨立相關[22]。然而，也曾出現過無相關結果報道：一項社區動脈粥樣硬化危險性研究表明，在LDL-C水平>130 mg/dl的受試者中Lp-PLA2水平升高與冠心病發病風險增加無相關性[23]。同樣，歐洲的兩項研究結果分別表明Lp-PLA2活性、含量與冠心病發生無關[24，25]。

Lp-PLA2遺傳學研究表明：PLA267基因V279F為純合子可導致完全缺乏Lp-PLA2。一項關于Lp-PLA2基因的研究表明基因變異可降低Lp-PLA2活性[26]。但也有其他研究報告了Lp-PLA2相關基因特別攜帶者中CHD的發病率增加[27]。同時也有無關聯報告。有研究表明：影響Lp-PLA2活性的PLA67基因多態性與CHD風險與之間沒有明顯關聯[28];還有研究表明，Lp-PLA2其I198T基因點突變與冠心病無明顯關聯[29]。

3達普拉締和CHD

達普拉締（Darapladib）為LP-PLA2高選擇活性抑制劑，它具有相對長的半衰期（約40 h），由CYP3A酶代謝，且主要通過糞便排泄。其作用不受HDL-C、HDL-C水平及他汀類藥物影響，可以動脈粥樣硬化斑塊內Lp-PLA2的活性也隨之降低[30]。此外，達普拉締還可以提高動脈粥樣硬化斑塊的穩定性[30]。然而，在兩個為評價達普拉締對心血管事件的影響大型、隨機、安慰劑對照試驗卻沒有得出上述結論。達普拉締組和安慰劑組的主要終點（心血管死亡，心肌梗死或卒中）發生率沒有差異，且兩組成部分的比率和全因死亡率也相似[31]。

最近一項應用達普拉締治療穩定性心肌梗死患者的研究，隨訪2.5年后發現達普拉締組和安慰劑組患者主要終點（即CHD死亡、發生心肌梗死及因心肌梗死急診冠脈再通術）的發生率無差異，且兩組的主要終點、次要終點（心血管死亡、心肌梗死或卒中）和全因死亡率也沒有差異[31]。從上述兩項實驗結果：提示Lp-PLA2很可能不是動脈粥樣硬化的病因，而僅是心血管風險增加的一個標志[31，32]。

綜上所述，Lp-PLA2含量和活性升高與CHD風險增加有關，然而Lp-PLA2抑制劑達普拉締研究結果表明，Lp-PLA2可能不是動脈粥樣硬化的發病的主要因素，其是否能成為CVD的治療的靶點有待進一步證實。

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收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-19

編輯/楊倩