淺談某院生物等效性試驗受試者篩選流程

周娜

[摘要] 篩選符合方案要求的合格受試者是生物等效性（Bioequivalence， BE）試驗邁向成功的第一步。該文將從篩選前準備、篩選過程和結束篩選3個方面詳細介紹該院BE試驗篩選實踐流程，旨在為其他藥物臨床試驗機構開展此類試驗篩選提供參考。

[關鍵詞] 生物等效性;受試者篩選;流程

[中圖分類號] R472 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）04（b）-0065-02

BE是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統計學意義[1]。為能檢測出制劑間的差異，受試者選擇要求盡量使個體間差異減到到最小。受試者的個體差異和依從性可能成為決定制劑體內藥動學參數和試驗評價質量的關鍵。由此可見，嚴格按照方案要求篩選合格的受試者對于BE試驗質量尤為重要。基于篩選合格的受試者對于BE試驗的重要性，該院重視對受試者篩選流程的規范化管理，提高篩選效率，避免受試者重復參加試驗，確保BE試驗數據真實可靠，同時保障受試者的安全和權益。該文介紹該院BE試驗受試者篩選流程，旨在為同行開展此類試驗篩選受試者提供參考。

1? 篩選前準備

醫院BE試驗實行項目聯系人（Project Contact， PC）負責制，由主要研究者（Principle Investigator， PI）指定專人作為PC，其負責對整個試驗的協調與安排。項目承接后，由PC負責遞交申辦方或合同研究組織 （contract research organization，CRO）提交的機構立項文件、倫理審查文件及其修訂文件。項目需要先經機構立項，再經倫理審批，才能簽署藥物臨床試驗協議。協議簽訂后，按照協議規定的首筆款打入醫院賬戶，方可召開項目啟動會。啟動會作為項目實施前培訓及授權研究團隊成員（主要研究者、參與試驗的研究醫生和護士、藥品管理員、樣本管理員、項目質控員和CRC等）及其輔助人員的重要會議，需由PI、機構和申辦方共同商定培訓內容，一般應包括試驗方案、試驗用藥品管理、生物樣本管理、嚴重不良事件處理及GCP知識等內容。啟動會后，由PC負責確認參加試驗的研究者均已完成授權和相關培訓、本試驗所用儀器設備均已校準并在有效期內、試驗藥品和耗材已完成接收并檢查無誤、項目質控員已完成篩選前的質控工作、研究經費已經到位等情況，在人員、設備、藥品、耗材、文件、資金等準備就緒后，向PI發起篩選申請，經PI 審核同意后，才能啟動篩選。而招募足夠的受試者是啟動篩選的必備條件，該院BE試驗采用招募公司進行招募，招募公司需按照項目招募要求制定詳細的招募計劃，并保證在篩選日前完成招募工作。篩選前，須由PC向招募公司核實招募完成情況，并告知其具體篩選日期，以保證篩選工作的順利開展。

2? 篩選過程

2.1? 來訪登記

任何BE試驗項目文件（如知情同意書、篩選期病歷和各種流程表格等）使用前，需經項目質控員審閱后，由PC提出使用申請，經PI批準后方可使用。

受試者到達醫院I期臨床試驗中心后，需要首先在“受試者來訪登記表”上詳細登記本次來訪的目的、來訪的日期和時間等內容后，才能進入中心篩選區參加篩選。

2.2? 發放受試者須知和知情同意書

完成來訪登記后，研究者為每位受試者發放一份“受試者須知”（為尊重受試者的知情權和自主選擇權，提高受試者的依從性，提前告知其試驗內容，包括：試驗前需自愿簽署知情同意書、參加篩選需進行查重、本中心各功能區設有視頻監控、試驗期間需配合檢查及樣本采集等）和兩份相同的經過倫理委員會批準的最新版知情同意書，要求受試者認真完成閱讀。如果受試者表示已經詳細了解并同意“受試者須知”中所列內容，在其上簽名及日期確認，并交回研究者。研究者負責核對“受試者須知”簽署情況及數量是否正確，保證受試者充分知曉并自愿配合完成篩選。

2.3? 知情同意書講解與簽署

臨床科室及其藥物臨床試驗研究者是具體負責實施藥物臨床試驗項目的主體部分[2]，擁有一支專業的、高水準的臨床試驗研究者團隊，是試驗順利推進的關鍵，也是保障臨床試驗質量的重要前提[3]。經過培訓并被授權的研究醫生方可進行知情同意的講解與簽署工作，該中心采用集體講解加一對一答疑的方式進行知情同意。首選由研究醫生為所有受試者進行集體講解，然后受試者依次進入專門的知情同意室，由研究醫生通過問答方式確認受試者是否已經充分理解知情同意書內容，必要時可進行重復講解，在確認受試者已充分理解知情同意書內容后，本著自愿參加試驗的原則，由研究醫生與受試者面對面簽署兩份相同的知情同意書原件，其中一份由本中心留存，另外一份交受試者保存。

2.4? 內外查重與身份驗證

內部查重醫院建有中心篩選入組信息表，保存了曾經在本中心獲得篩選號的所有受試者的基本信息，由專門的數據庫管理員負責對數據庫進行及時更新和維護。受試者檔案的建立，可以快速查詢受試者的信息，了解既往史，簡化篩選流程，提高工作效率[4]。對已簽署知情同意書的受試者采集身份證信息，逐一與本院受試者數據庫比對，若其曾入選試驗，查看距離末次給藥時間間隔是否符合本次方案要求;若其曾被剔除，查看每次篩選失敗原因以及前一次篩選距本次的時間間隔，判斷此受試者是否適合參加本次篩選[5]。

外部查重與身份驗證醫院采用北京中興正遠科技有限公司研發的《臨床研究受試者數據庫系統》（版本號3.3.1.2）對已通過內部查重的受試者進行身份驗證與全國聯網查重。采用賬號密碼登錄全國聯網系統后，在試驗信息欄選中本次試驗項目名稱，依次點擊“受試者試驗管理”和“篩選”，執行受試者篩選操作。通過與該系統相連的攝像頭和讀卡器，對受試者逐一拍照和掃描身份證原件進行“證照核對”，系統會按照受試者狀態進行判斷并提示篩選結果。只有系統提示證照核對“相似度-高”且滿足試驗預置篩選條件（如距上次給藥天數大于90）的受試者才能進入篩選的下一環節。

2.5? 簽署受試者鑒認代碼表、發放篩選相關文件

簽署鑒認代碼。表經身份驗證和查重系統通過后，研究者為受試者發放篩選號，并完成簽署“受試者鑒認代碼表”，此表包含以下內容：方案名稱和編號、篩選號、受試者姓名、姓名縮寫、聯系電話、受試者正楷簽名、受試者簽名、日期及受試者身份證正反面復印信息。

發放篩選相關文件簽署。鑒認代碼表后，研究者為受試者發放項目專用的篩選胸牌、“篩選項目檢查清”和篩選期病歷。本中心為方便研究者快速識別并核對受試者信息，配有項目專用胸牌（帶掛繩的透明胸卡袋，內置受試者身份證原件和可以通過紙張顏色區分不同試驗項目的卡紙，卡紙內容包括項目編號、受試者篩選號和姓名縮寫，要求受試者篩選全過程佩戴此胸牌，并且保持身份證有照片面朝外，便于研究者操作前核對受試者信息。根據不同試驗流程制定的“篩選項目檢查清單”。受試者攜帶篩選期病歷，根據此清單的指引完成各項篩選檢查。

2.6? 開通GCP專用就診卡

為保證受試者免費進行試驗所需各項門診檢查，我院制作了臨床試驗GCP專用就診卡。該卡由臨床試驗機構負責發放，研究者根據項目預計篩選人數提前申領。篩選過程中，研究者需根據“受試者鑒認代碼表”上的相關信息，在連接醫院內網的計算機上開通該卡（即將受試者的姓名、性別、出生日期、年齡、聯系電話、現住址等基本信息錄入GCP專用就診卡中），并在卡面上用記號筆標記好受試者的姓名和篩選號，保證一卡專人專用。卡開通后，研究醫生方可通過醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）下達項目篩選期檢查醫囑。GCP專用就診卡由研究者負責保管，受試者篩選檢查時，只需通過現場刷卡即可實現免費檢查，這樣既滿足了臨床試驗的要求，也便于受試者的管理。

2.7? 篩選檢查

試驗篩選流程根據具體的試驗方案制定，研究者遵循公平、公正、先無創再有創檢查的原則對受試者進行篩選[4]。受試者攜帶篩選期病歷，按照“篩選項目檢查清單”所列內容開始篩選檢查，研究者為受試者做完每項檢查均需簽字確認。BE試驗的篩選檢查項目一般包括：身高體重測量、體格檢查、病史詢問、12導聯心電圖、胸部X片和實驗室檢查（血常規、血生化、血妊娠、傳染病篩查、尿常規、尿液藥物篩查、酒精呼氣檢測）等。

3? 結束篩選

回收篩選相關文件受試者交回篩選胸牌、篩選項目檢查清單和篩選期病歷，在“受試者來訪登記表”上準確登記離開日期、時間并簽名，研究者將身份證原件歸還受試者本人，并告知受試者獲知篩選結果的時間，受試者離開。

統計篩選失敗原因由項目質控員查看篩選期研究病歷記錄情況，并區分篩選失敗病歷，交PC統計受試者篩選失敗原因后，報數據庫管理員將篩選失敗原因及時錄入該中心內部受試者數據庫中，為后續其他BE試驗篩選受試者提供參考。

4? 討論

科學合理的受試者篩選流程，篩選細節的重視和管理，是BE試驗受試者篩選質量的重要保障。自國辦發[2016]8號文《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》出臺以來，全國各大醫院紛紛成立藥物臨床試驗機構（以下簡稱“機構”），準備開展BE試驗進行仿制藥一致性評價，而這些新機構多無BE試驗經歷。

[參考文獻]

[1]? 國家食品藥品監督管理局.化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：1452-1601.

[2]? 肖律，林小小，黃樂松，等.淺談醫院藥物臨床試驗質量控制體系的建設[J].中國藥事，2014，28（8）：892-895.

[3]? 任茜，馬忠英，翟小虎，等.淺談醫院藥物臨床試驗的質量管理[J].中國藥師，2018，21（8）：1453-1455.

[4]? 陳淑慧，熊歡，程曉華.藥物I期臨床試驗受試者全流程規范管理[J].醫藥導報，2015，34（8）：1125-1126.

[5]? 韓帥瑋琦，賈博，趙楠，等.藥物I期臨床試驗受試者的分階段管理策略[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（13）：1236-1239.