晚期前列腺癌患者睪酮與前列腺特異抗原的相關(guān)分析

彭新慶 韋廣飛 韋炳陽(yáng) 阮賢球

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院，廣西南寧 530199

前列腺癌是男性發(fā)病率最高腫瘤之一，在歐美國(guó)家占男性惡性腫瘤發(fā)病率首位，在我國(guó)居第六位，并逐年上升，嚴(yán)重威脅老年男性健康[1-2]。前列腺特異抗原（PSA）與前列腺癌密切相關(guān)，是判斷前列腺癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移的常用指標(biāo)。傳統(tǒng)的研究認(rèn)為以睪酮為代表的雄激素促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展[3]。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)睪酮等雄激素與前列腺癌的進(jìn)展關(guān)系尚不明確。為了進(jìn)一步探討睪酮與前列腺癌的進(jìn)展的關(guān)系，主要反映在睪酮與PSA 是否相關(guān)，本研究收集了來(lái)自廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院2008 年9 月～2018 年1 月的113 例前列腺癌患者的資料，分析治療前后睪酮與PSA 水平及其相關(guān)關(guān)系，以期為前列腺癌的監(jiān)控及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧分析廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院2008 年9 月～2018 年1 月的部分晚期前列腺癌患者113 例。年齡58 ～89 歲，平均（72.1±7.2）歲，經(jīng)影像學(xué)檢查及前列腺穿刺活檢明確診斷，分期Ⅲ～Ⅳ期（T 分期在3 ～4 期）；其中高分化16 例，中分化65 例，低分化32 例。入選病例為已無(wú)行根治手術(shù)指征或不接受根治手術(shù)治療的患者；排除非初診并已接受過治療的前列腺癌患者。其中，62 例患者單純行內(nèi)分泌治療；51 例患者行內(nèi)分泌、前列腺電切、化療治療等聯(lián)合治療。

1.2 方法

分別測(cè)量入院初診晚期前列腺癌患者血清睪酮、PSA 水平；經(jīng)過包括內(nèi)分泌治療、前列腺電切術(shù)及化療等治療，內(nèi)分泌治療為手術(shù)與藥物聯(lián)合去勢(shì)，切除睪丸的基礎(chǔ)上，口服氟他胺片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093850）250mg/次、3 次/d。合并排尿困難的患者加用經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)。內(nèi)分泌治療效果欠佳，激素非依賴性前列腺癌患者予化療，方案為多西他賽（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244）70 ～75mg/m2，28d/次。治療后定期復(fù)查監(jiān)測(cè)睪酮和PSA 水平，以治療后1 年的睪酮和PSA 水平為對(duì)照分析指標(biāo)；分別分析治療前、后睪酮與PSA 相關(guān)關(guān)系，以及治療前后睪酮及PSA 的變化是否相關(guān)，了解晚期前列腺癌患者睪酮與PSA 的關(guān)系，進(jìn)一步了解睪酮與前列腺癌進(jìn)展的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析， 計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；治療前后睪酮與PSA 相關(guān)分析用Pearson 檢驗(yàn)進(jìn)行。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后PSA、睪酮水平及其變化比較

治療前PSA 水平波動(dòng)于25.43 ～128.44ng/mL，治療后PSA 水平波動(dòng)于0.68 ～12.83ng/mL，治療后PSA 水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前睪酮水平波動(dòng)于5.43 ～31.79ng/mL，治療后睪酮水平波動(dòng)于0.27 ～1.59ng/mL。治療后睪酮水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 治療前后PSA、睪酮水平及其變化（，ng/mL）

表1 治療前后PSA、睪酮水平及其變化（，ng/mL）

組別 PSA 睪酮治療前 83.127±18.595 16.763±4.825治療后 5.965±2.537 0.838±0.241 t 44.403 36.927 P ＜0.05 ＜0.05

2.2 治療前后PSA、睪酮水平的相關(guān)分析

經(jīng)檢驗(yàn)治療前后PSA、睪酮水平以及各自差值為非正態(tài)分布，采用Pearson 檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果提示治療前PSA 與睪酮水平相關(guān)，P ＜0.05。治療后PSA 與睪酮水平相關(guān)分析P ＞0.05，考慮不相關(guān)。見表2。

表2 治療前后PSA、睪酮水平的相關(guān)分析（Pearson 檢驗(yàn)）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)晚期前列腺癌患者治療前的睪酮與PSA 水平相關(guān)，睪酮水平越高，患者對(duì)應(yīng)的PSA水平也越高，即睪酮與前列腺癌的發(fā)病進(jìn)展呈正相關(guān)；而經(jīng)內(nèi)分泌或（和）手術(shù)、化療等治療后，睪酮與PSA 均明顯下降，相關(guān)分析提示兩者不相關(guān)；PSA與睪酮的變化情況提示為相關(guān)。

PSA 是前列腺癌診斷和治療中最具有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，與前列腺癌的進(jìn)展明確正相關(guān)，PSA的水平越高，前列腺癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移的機(jī)率就越大[4]。本研究中的前列腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌、前列腺電切或化療，PSA 水平明顯下降，考慮前列腺癌得到抑制。對(duì)睪酮的監(jiān)測(cè)也發(fā)現(xiàn)，初診晚期前列腺癌患者治療后睪酮水平較治療前也明顯下降。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，睪酮等雄激素對(duì)前列腺癌具有誘發(fā)和促進(jìn)作用，現(xiàn)有前列腺內(nèi)分泌治療也以此為理論基礎(chǔ)，通過降低以睪酮為主的雄性激素分泌，阻斷雄激素的作用達(dá)到抑制前列腺癌進(jìn)展的目的。睪酮與前列腺癌關(guān)系的關(guān)鍵研究早1941 年就見于報(bào)道，Huggins 等[5]研究表明睪酮促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。KELLY 等的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術(shù)或內(nèi)分泌治療后，睪酮水平高的患者5 年的生化復(fù)發(fā)率顯著增高。Morote J 等的研究指出睪酮水平顯著影響前列腺癌患者的生存率，去勢(shì)治療后睪酮的水平越高，進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌CRPC 的可能性就越大。Bertaglia 等發(fā)現(xiàn)藥物去勢(shì)后，睪酮水平低者生存時(shí)間延長(zhǎng)，生存率較高[6]。Gann 在一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)，睪酮的水平高者，前列腺腫瘤的發(fā)病率也明顯增加[7]。Ross 等的研究認(rèn)為睪酮對(duì)前列腺組織有刺激作用，睪酮增高者發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也增大，大多數(shù)前列腺癌組織是對(duì)雄激素依賴的，降低睪酮等雄激素分泌或阻斷其作用可使前列腺腫瘤組織退化[8]。本研究結(jié)果印證以上觀點(diǎn)，睪酮與PSA 變化一致，晚期前列腺癌患者治療后睪酮與PSA 水平均下降，經(jīng)相關(guān)分析提示治療前兩者正相關(guān)，兩者的變化也呈相關(guān)關(guān)系。說明睪酮是前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，高睪酮水平促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。

隨著臨床實(shí)踐中逐漸加強(qiáng)對(duì)睪酮進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)睪酮與前列腺癌的相關(guān)關(guān)系尚不明確[9]。部分研究認(rèn)為雄激素降低的人群更容易罹患前列腺癌，正常或略高睪酮水平并不增加前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。HarPer 對(duì)222 例前列腺癌患者的睪酮水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者睪酮處于正常范圍的下限。Gentaler 等的研究發(fā)現(xiàn)睪酮水平低者前列腺癌的發(fā)病率更高。Severi 的一項(xiàng)前瞻性研究指出睪酮水平較高者發(fā)生高級(jí)別前列腺癌的可能性較小。Rhoden 的研究也發(fā)現(xiàn)接受睪酮替代治療的人群前列腺癌檢出率與普查檢出發(fā)病率相當(dāng)，給予睪酮并不增加前列腺的發(fā)病率。Schatzl G 等的研究對(duì)156例前列腺癌患者的睪酮等激素指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者的睪酮等雄激素分泌不足。HoffmanMA 等的研究發(fā)現(xiàn)血清游離睪酮水平低者前列腺癌更具有侵襲性[11-12]。以上研究均未提示睪酮水平與前列腺癌的進(jìn)展為正相關(guān)關(guān)系，高睪酮水平并不增加甚至降低前列腺癌的發(fā)病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，低睪酮水平者的發(fā)病率更高或前列腺癌更具有侵襲性[13]。甚至有學(xué)者[14-15]的研究表明睪酮與PSA 無(wú)相關(guān)性，睪酮并不增加或降低前列腺癌的發(fā)病率和浸襲性。本研究結(jié)果未提示睪酮水平增高者伴隨PSA 水平降低，或者低睪酮水平者的PSA 更高，即未發(fā)現(xiàn)睪酮水平與前列腺癌負(fù)相關(guān)或不相關(guān)關(guān)系，與上述研究結(jié)果有別，尚有待進(jìn)一步探討。

本研究也對(duì)晚期前列腺癌患者治療后的睪酮及PSA 水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)并分析其相關(guān)性，結(jié)果未提示相關(guān)。綜合多個(gè)研究了解到睪酮與前列腺癌的關(guān)系尚不明確，但仍考慮存在相關(guān)關(guān)系。但本研究在治療后經(jīng)分析提示不相關(guān)，考慮因內(nèi)分泌、前列腺電切或化療治療手段干預(yù)破壞了睪酮與PSA 的正常關(guān)系，以至相關(guān)數(shù)據(jù)不能體現(xiàn)睪酮與PSA 的自然關(guān)系。

總之，我們的結(jié)果睪酮與PSA 明確相關(guān)，即與前列腺癌發(fā)病與進(jìn)展相關(guān)，睪酮水平越高，前列腺癌進(jìn)展可能性越大。因此，監(jiān)測(cè)前列腺癌患者的睪酮水平并予干預(yù)降低，考慮可控制前列腺癌進(jìn)展。

本研究有一定局限性。樣本量相對(duì)較小，部分病例未能做到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)睪酮與PSA 水平；未將前列腺癌分期、分級(jí)等資料納入，分析睪酮與PSA 與分期、分級(jí)的關(guān)系；另外，對(duì)生存方面的影響未做分析。我們下一步將對(duì)以上不足之處進(jìn)行補(bǔ)充和完善，已期更全面分析前列腺癌患者中睪酮與PSA 關(guān)系及對(duì)前列腺癌的影響。