科學設計配伍試驗的重要性研究

東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司 遼寧 沈陽 110027

時至今日，藥學技術的不斷科學化及規模化的發展，注射劑品種尤其是凍干粉針劑型的品種也越來越多。凍干粉針劑是在無菌環境下將玻璃容器內的藥液冷凍，將主藥“摻”在某些輔料或溶在某些適合的溶媒中，經過已審批通過的加工處理方式制成的一種制劑形態，該類制劑的冷凍干燥造作需要在低溫下進行，因此對于許多熱敏性的藥物特別的適用，如蛋白質、微生物等之類也不會發生變性或失去生物活力，因此在醫療上得到廣泛地應用。該類劑型在使用時多采用靜脈注射的方式，將其溶解后注射進靜脈滴注的藥液中為患者使用。

注射用磷霉素鈉，是一種很常見的凍干粉針劑，主要的適應癥為治療敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、泌尿系統感染、敗血癥、腹膜炎、腦膜炎、骨髓炎、子宮附件炎、子宮內感染、盆腔炎等。同時，注射用磷霉素鈉也可與其他抗生素聯合應用治療由敏感菌所致重癥感染。其不良反應[2]主要為輕度為胃腸道反應，如惡心、納差、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉，一般不影響繼續用藥。嚴重的不良反應為偶可發生皮疹、嗜酸性粒細胞增多、周圍血象紅細胞、血小板一過性降低、白細胞降低、血清氨基轉移酶一過性升高、頭暈、頭痛等反應，更嚴重的極個別患者可能出現休克或死亡[3]，因此該品種的臨床使用安全性尤為的重要。目前市場上常見的注射用磷霉素鈉的藥品規格為1g、2g、4g，均作為配伍試驗所選藥物規格。

一、配伍試驗的科學創新點

國內藥物如果想走出國內，走向世界，在注射劑(凍干粉針劑)領域中，必須要進行的就是科學的配伍試驗，本次配伍試驗的設計原則就是結合醫療機構臨床用藥的實際操作，同時需兼顧藥品檢測機構實驗室的可操作性、檢驗結果重復性、回收率等多方面因素，從而制定配伍試驗方案。

注射用磷霉素鈉的產品中含有二醇物即雜質A[4]，該項指標的測試結果受臨床實際操作限制(溶解手法、振搖力度、注射器抽取的干凈程度等)，試驗結果偏差較大，設計小組通過對所用溶劑用量、配伍試驗的稀釋方法、測試使用的容量器具等方面的反復摸索，雙向思考、多角度變更試驗設計方案，經不斷改進和完善，最終確定以溶劑溶解后重復抽取以差量法代入最終計算結果的樣品制備過程，作為最終操作方法；同時，考慮到臨床用藥使用時間間隔問題，將配伍后試驗時間點確定為0小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時8點，根據每項檢驗完成周期，分成三組進行試驗，以此作為最終的設計方案。

檢測小組選取市售的注射用磷霉素鈉(規格：1g、2g、4g)各3批次，與0.9%氯化鈉注射液(規格250ml)、0.9%氯化鈉注射液(規格500ml)、葡萄糖注射液(規格250ml)、葡萄糖注射液(規格500ml)進行交叉配伍試驗，并在完成配伍后的第0小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時進行取樣測試。

二、配伍試驗的科學價值

注射用磷霉素鈉的配伍試驗，是模擬該品種凍干粉針劑在醫療終端使用過程可能產生的化學變化，如含量降低、渾濁沉淀等，影響藥效或引發不良反應甚至是發生醫療事故與糾紛，配伍試驗的順利進行，與藥品生產企業的常規進出廠檢驗有所不同，出廠檢驗更多的是針對藥品的內部質量，是單一的，個體的，而配伍試驗的檢測，是關聯性的，是多元化的，配伍試驗的設計與測試既使得檢驗技術層面得以拓寬，又可以為各大藥品生產企業的注射劑一致性評價工作積累非常寶貴的實戰經驗。

本次配伍試驗是以實驗室配伍試驗的方式，模擬再現藥品在醫療終端使用過程中的情景，對醫療機構臨床使用時可能產生的物理變化，如渾濁、沉淀、結晶等，用實驗室手段加以檢驗，確保注射用磷霉素鈉在配伍后，以一種均勻、穩定的形態被使用；同時配伍實驗中二醇物(雜質A)的檢驗，是通過檢驗手段，對臨床使用中因藥物配伍后帶來的藥理、藥效、藥動、藥化、藥分變化的一種再現，以檢驗現象與數據，證明藥品臨床應用的可靠性。

三、配伍試驗的經濟價值

注射用磷霉素鈉配伍試驗積累的大量的配伍檢測數據，不但證明了注射用磷霉素鈉產品的內在質量，也為臨床應用提供了其使用過程中從溶解現象到藥物實質變化的全程參考，也為該品種打開歐洲市場、拓寬國內市場提供了強有力的數據及技術支持。

設計小組、檢測小組以市場需求為科學技術服務的方向，首次開展的注射用磷霉素鈉模擬臨床用藥的配伍試驗，不但是兩個小組突破性的試驗與嘗試，同時也是首次完成的配伍試驗性研究，數據的積累與分析，為注射用磷霉素鈉的臨床工作，有較為重要的意義同時亦為其他注射劑類型的配伍試驗提供了技術參考。