強的松治療藥物過度使用性頭痛患者撤藥后頭痛的隨機雙盲對照研究

熊開菊,王慧

(重慶市榮昌縣人民醫院 內二科，重慶 402460)

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強的松治療藥物過度使用性頭痛患者撤藥后頭痛的隨機雙盲對照研究

熊開菊,王慧

(重慶市榮昌縣人民醫院 內二科，重慶 402460)

目的 通過隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，研究強的松治療藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)患者撤藥后頭痛的臨床療效。方法選取2009年6月～2013年6月期間重慶市榮昌縣人民醫院收治的96例MOH患者作為研究對象，所有患者隨機分為2組，試驗組48例(強的松，100 mg/d)，對照組48例(安慰劑，100 mg/d)。比較2組患者的治療特點。比較患者治療后的主要、次要診斷指標的變化和鎮痛藥的應用情況。結果 治療前，2組患者的年齡、性別、主要診斷指標、頭痛持續時間和頻率、用藥無統計學意義。治療后，2組患者頭痛持續時間和藥物使用率無統計學差異；撤退反應的發生率無統計學差異。試驗組鎮痛藥的使用率低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論 MOH患者撤藥后，采用強的松治療可顯著減少止痛藥的使用，但撤藥后頭痛的嚴重程度與持續時間并無改善。

強的松；藥物過度使用；頭痛；撤藥治療

藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache, MOH)是臨床上常見的一類慢性每日頭痛(chronic daily headache, CDH)，人群患病率約為1～2%[1]。MOH的原發頭痛類型以偏頭痛與緊張性頭痛為主，患者由于規律過度使用止痛藥物后出現頻繁發作的頭痛，發作頻率為每個月至少15 d[2]。臨床上對MOH的治療以突然或逐步撤藥為基礎，然而，常常導致嚴重的反彈性頭痛與包括惡心、低血壓、心動過速、睡眠障礙、焦慮、不安、緊張等在內的其他癥狀[1]。目前尚缺乏有效的新型治療措施[3-5]。近來，強的松被推薦用于MOH的治療，但其臨床療效有待進一步研究[6-9]。因此，本文通過隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，研究強的松治療MOH患者撤藥后頭痛的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究獲得本院倫理委員會批準，病例來重慶市榮昌縣人民醫院2009年6月～2013年6月患者，并獲得患者知情同意。將符合國際頭痛協會(international headache society, IHS)制定的MOH診斷標準的偏頭痛及緊張性頭痛患者納入本研究。診斷標準：連續3個月每日服藥后出現；在必要情況下最小量；頭痛為慢性的(1月內有15天以上)；中止藥物后1個月內頭痛消失。排除孕期、哺乳期婦女；神經系統疾病、精神疾病或其他疾病患者；強的松禁忌癥患者。

1.2 試驗設計 采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗設計，使用SAS 6.12軟件生成隨機數字表，由大到小編秩，并進行分組。經過篩選共納入96例患者，按照試驗組與對照組1:1的比例隨機分為試驗組(48例)與對照組(48例)。在研究者與患者均不知情的情況下，根據隨機數字表，由與本試驗無關的人員完成藥品編盲工作與應急信件的準備。

1.3 干預措施 撤藥后前5 d，試驗組患者服強的松(阿特維斯佛山制藥有限公司，批號20090509)，每日100 mg/d，對照組患者服安慰劑，均為1次/天。另給予患者每日300 mg雷尼替丁(杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，批號20090511)。

合并用藥情況：對于撤藥后發生無法忍受的頭痛患者，可給予止痛藥。由臨床醫師評估藥物劑量與藥物種類，并記錄患者服用止痛藥的頻率。

此外，根據撤藥后頭痛的平均嚴重程度與試驗時間計算平均頭痛指數(mean headache index，MHI)，計算公式如下：

其中，a代表發生輕度頭痛的時長；b代表發生中度頭痛的時長；c代表發生劇烈頭痛的時長。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入96例患者(每組各48例)，其中78例患者具有完整記錄(試驗組37例，對照組41例)。數據缺失是由記錄不完整造成，無脫落病例。試驗組與對照組患者年齡、性別、原發性頭痛類型、原發性頭痛患病時長、撤藥前3個月每個月發生頭痛的平均時長、撤藥前使用的治療藥物種類、撤藥后使用止痛藥的頻率與種類等人口學特征與臨床特征見表1，圖1(NS代表無統計學意義)。

表1 患者人口臨床特征及統計學特征Tab.1 Clinical characteristics and demographic characteristics of patients

圖1 撤藥后發生中度、劇烈頭痛的時長Fig.1 The time of moderate, severe headache occurrence after withdrawal

表2 主要、次要療效指標Tab.2 The main, secondary efficacy index

2.3 治療的耐受性 試驗組1例患者給予強的松治療1 d后發生腹瀉，對照組1例患者試驗期間產生口干、頭暈癥狀。試驗過程中出現的上述情況均在1 d內解決，無其他不良事件發生。撤藥后前5 d，39.2%試驗組患者與27.8%對照組患者發生包括惡心、嘔吐、氣味恐懼癥等在內的戒斷癥狀，見表3。

表3 其他研究結果Tab.3 Results of others studies

3 討論

本研究結果表明，MOH患者在撤藥期間服用止痛藥的同時給予強的松治療(每天100 mg，連續5 d)，與未給予強的松治療的對照組患者相比，雖然發生中度、劇烈頭痛的時長無顯著縮短，但需要服用止痛藥的頻率顯著降低。

近年來，研究顯示強的松可能可有效治療MOH患者撤藥后的頭痛，并且具有以下優勢：首先，強的松用于治療偏頭痛的臨床療效顯著[10]；其次，與常用的止痛藥，如靜脈注射阿司匹林、萘普生[5]或舒馬曲坦[4]不同的是，強的松并不具有促使MOH慢性化惡性循環的風險。然而，強的松的藥理作用機制未知，可能存在抗炎作用以及對環加氧酶Ⅱ的抑制作用。第1例相關臨床觀察研究的結果顯示，在撤藥后給予MOH患者每天口服60 mg強的松可改善頭痛癥狀，說明口服強的松有望成為MOH患者撤藥后的新型治療策略，但該研究的缺陷在于未設置安慰劑對照組[7]。Pageler等[9]對強的松治療MOH患者撤藥后頭痛的研究為首例小樣本隨機雙盲對照試驗，且結果顯示強的松治療組的療效顯著優于安慰劑對照組。然而，B?e等[8]與Krymchantowski等[7]的大樣本隨機對照試驗結果卻與此不同。根據本研究的結果，試驗組患者撤藥后發生頭痛的時長與安慰劑對照組患者相比，并無顯著縮短。Krymchantowski等[7]研究發現，與給予每天2次那拉曲坦的患者以及安慰劑對照組患者相比，采用強的松治療可顯著減少患者在撤藥期間對止痛藥的需求，與本研究結果一致。雖然試驗組與對照組患者發生頭痛的頻率與嚴重程度相似，但采用強的松治療可減少患者服用止痛藥的頻率與總量。因此，基于上述研究結果，本研究認為強的松可用于減少MOH患者撤藥期間對止痛藥的需求，并提出以下可能存在的機制：第一，強的松具有鎮痛作用，可產生與止痛藥類似的效果；第二，強的松降低患者對止痛藥的渴望。基于強的松可打破頭痛增加止痛藥需求惡性循環的假設，強的松理論上優于其他傳統止痛藥。

本研究中，服用多種止痛藥的患者并不常見，僅占26%，且這些患者的戒斷癥狀更為嚴重，預后較差。超過半數患者服用曲坦類藥物。與已有的研究結果類似，本研究發現患者服用曲坦類藥物的量越多則發生戒斷癥狀程度越輕、時間越短，但并不具有統計學意義[11- 12]。

本研究的設計基于隨機雙盲對照試驗方案，但仍存在以下不足：首先，未記錄撤藥前患者的頭痛癥狀，因此無法比較撤藥前后患者頭痛程度與頭痛時長；其次，本研究觀察周期僅為14 d，難以很好評價患者停藥后的情況；最后，未記錄患者患MOH的時間，因此不能全面分析患者臨床特征，考察患病時間對強的松療效的影響。

綜上所述，強的松對于MOH患者撤藥后頭痛的治療無效，但能減少撤藥期間對止痛藥的需求。

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(編校：譚玲)

Randomized double-blind controlled study of prednisone in treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache

XIONG Kai-ju,WANG Hui

(Second Department of Internal Medicine, Chongqing Municipal People’s Hospital, Chongqing 402460, China)

ObjectiveTo investigate treatment effect of prednisone to withdrawal headache in patients with medication overuse headache (MOH).MethodsFrom June 2009 to June 2013, 96 patients with MOH were chosen as study objective for the randomized double-blind and placebo controlled study. All patients were divided into 2 groups: 48 in study group (treated with prednisone,100 mg/d) and 48 in control group (treated with placebo, 100 mg/d). The clinical features of two groups were compared. After treatment, the primary endpoints, secondary endpoints ,further results and the use of analgesics were compared.ResultsBefore treatment, the age, sex gender，primary diagnosis, duration and frequency of headache, medicine had no statistical difference between two group. After treatment, the duration of headache and the rate of drug rescue had no statistical difference between two groups. The rate of withdraw symptoms had no statistical difference between two groups. The use of analgesics was less in study group than that in control group, the difference had statistical significance (P<0.05).ConclusionDuring withdrawal in MOH, prednisone reduces rescue medication without decreasing the severity and duration of withdrawal headache.

prednisone; medication overuse; headache; withdrawal treatment

熊開菊，女，本科，副主任醫師，研究方向：頭痛，E-mail：xiongkaiju1008@163.com。

R747.9

A

1005-1678(2015)03-0122-03