早熟方治療特發性中樞性性早熟患兒的臨床療效研究

石艷紅， 范文萃， 徐雯

（廣州市中醫醫院，廣東廣州 510130）

性早熟為兒童常見的內分泌疾病之一，是指女孩在8歲、男孩在9歲以前出現第二性征的疾病[1]。性早熟分為外周性、中樞性和部分性性早熟，而未能發現器質性病變的中樞性性早熟，稱為特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）。隨著社會的發展，物質生活水平的提高，該病的發病率呈明顯上升趨勢[2，3]。中醫藥治療ICPP具有療效穩定、副作用相對較小的優勢。本研究運用具有嶺南特色中草藥為主組方的早熟方治療ICPP患兒，取得較好療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 所有觀察病例均來源于2017年5月至2018年11月在廣州市中醫醫院兒科性早熟專科門診及住院部接受治療的ICPP患兒，共80例。隨機分組：在Casio fx-3600計算器上應用隨機數字碼完成研究對象的隨機分配，將80例患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組制定的《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[4]。①女童8歲前、男童9歲前出現第二性征發育，以女童出現乳房結節，男孩睪丸容積增大為首發表現。②生長速度＞6 cm/年。③骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。④性腺增大：女童在B超下見卵巢容積＞1 mL，并可見多個直徑＞0.4 mm的卵泡；男童睪丸容積≥3.5 mL。⑤血清促性腺激素及性激素可達青春期水平。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[5]，臨床表現為陰虛火旺兼肝郁化火者：乳房發育或月經提前來潮，男孩生殖器增大，聲音變低沉，或有陰莖勃起；伴煩躁易怒，五心煩熱，盜汗，咽干口燥，胸脅脹悶，失眠多夢，舌質紅，苔少，脈細數。

1.3 納入標準 ①符合上述ICPP的西醫診斷標準；②符合上述陰虛火旺兼肝郁化火的中醫證候診斷標準；③年齡6～14歲，性別不限；④患兒家長知情并同意參加本研究者。

1.4 排除標準 ①中樞器質性病變所致的性早熟患兒；②單純性乳房發育和單純性陰毛發育的患兒；③假性性早熟和其他遺傳內分泌疾病所致的性早熟患兒；④合并其他系統的嚴重原發性疾病患兒。

1.5 治療方法

1.5.1 觀察組 給予中藥早熟方治療。中藥早熟方的組成：風栗殼10 g，荔枝核10 g，芒果核10 g，炒龜板12 g，女貞子10 g，旱蓮草10 g，生地黃10 g，牛膝10 g，澤瀉10 g，知母10 g，黃柏10 g，佛手10 g，川楝子10 g，山藥10 g，甘草3 g。每日1劑，由本院制劑室統一采用JH07240/3002型煎藥機進行煎煮并封裝為2袋（約250 mL）。用法及療程：口服，每次1袋，每天2次，療程為3個月。

1.5.2 對照組 給予甲地孕酮片治療。用法：甲地孕酮片（青島國海生物制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20010074）口服，每日6～8 mg，分3次服用；臨床上乳核明顯變軟縮小后，漸減為每日3～4 mg，分2～3次服用，療程為3個月。

1.6 觀測指標

1.6.1 安全性觀測 ①用藥期間的不良反應情況；②血尿常規檢查；③心肝腎功能檢查。

1.6.2 療效性觀測 ①臨床癥狀的觀察：觀察藥物對患兒急躁易怒、胸脅脹悶、睡眠、口干、二便等臨床癥狀的影響。臨床癥狀量化分級表見表1。②臨床體征的觀察：觀察藥物對患兒乳房直徑大小、疼痛程度、硬結數量和大小等臨床體征的影響。

1.6.3 實驗室指標 治療前后各檢測1次以下指標。①血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及雌二醇（E2）水平檢測；②乳腺紅外線掃描檢查；③盆腔B超檢測子宮、卵巢容積及卵泡情況；④骨齡（BA）的測定：左手腕關節（包括腕骨、橈尺骨下端）X線正位片測定骨齡。

表1 臨床癥狀量化分級評分標準表Table 1 Grading of the clinical symptoms

1.7 療效評定 參照國家中醫藥管理局制定的《24個專業105個病種中醫診療方案》[6]中有關“乳疬”的療效標準。①臨床痊愈：睪丸、乳房縮小到青春前期，女童陰道分泌物和陰道出血消失，月經及遺精消失，陰毛生長停止；骨齡與身高齡相等；B超卵巢容積＜1 mL；男童睪丸容積≤4 mL，FSH＜5 U/L，LH＜2.5 U/L。②好轉：睪丸、乳房明顯縮小；女童陰道分泌物和陰道出血消失，陰毛生長緩慢；骨齡與身高齡接近；B超卵巢容積1～2 mL；男童睪丸容積4～10 mL，FSH≤5 U/L，LH≤2.5 U/L。③未愈：睪丸、乳房及外陰無明顯變化，女童陰毛繼續生長；骨齡與身高齡≥1年；B超卵巢容積≥2 mL；男童睪丸容積≥4 mL，FSH≥5 U/L，LH≥2.5 U/L。

1.8 統計方法 收集所有臨床資料，建立數據庫，采用SPSS 17.0軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差(-x±s)表示，自身治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒基線資料比較 觀察組40例患兒中，女38例，男2例；年齡6～12歲，平均（8.61±1.39）歲；病程1個月～1.5年，平均（0.54±0.34）年。對照組40例患兒中，女39例，男1例；年齡6～12.5歲，平均（8.35±1.30）歲；病程1個月～1.5年，平均（0.54±0.34）年。2組患兒的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患兒臨床療效比較 表2結果顯示：治療3個月后，觀察組總有效率為92.5%，對照組為75.0%，組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患兒臨床療效比較Table 2 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.3 2組患兒治療前后乳房與硬結大小比較 表3結果顯示：治療前，2組患兒的乳房與硬結大小比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患兒乳房與硬結大小均較治療前明顯縮小（P＜0.05），且觀察組在縮小乳房與硬結大小方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組患兒治療前后乳房及硬結大小比較Table 3 Comparison of the breast volume and scleroma size in the two groups before and after treatment （-x±s，d/cm）

2.4 2組患兒治療前后臨床癥狀積分比較 表4結果顯示：治療前，2組患兒急躁易怒、胸脅脹悶、睡眠、口干咽痛、二便情況等各項臨床癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組各項臨床癥狀積分均較治療前改善（P＜0.05），而對照組僅急躁易怒及二便情況有改善（P＜0.05）；組間比較，觀察組在改善各項臨床癥狀積分方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組患兒治療前后臨床癥狀積分比較Table 4 Comparison of the scores of the clinical symptoms in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.5 2組患兒治療前后血清FSH、LH和E2水平比較 表5結果顯示：治療前，2組患兒血清FSH、LH和E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患兒血清E2水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），而血清FSH和LH水平雖較治療前有所下降，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后組間比較，觀察組在降低血清E2水平方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組患兒治療前后FSH、LH及E2水平比較Table 5 Comparison of the serum FSH，LH and E2 levels in the two groups before and after treatment(-x±s)

2.6 2組患兒治療前后子宮和卵巢容積大小比較 表6結果顯示：治療前，2組患兒子宮容積和卵巢大小比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患兒的子宮容積和2組患兒的雙側卵巢均較治療前有所縮小，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后組間比較，觀察組在縮小子宮容積方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組患兒治療前后子宮和卵巢容積大小比較Table 6 Comparison of the uterine volume and ovary size in the two groups before and after treatment （-x±s，V/mL）

2.7 安全性評價 治療過程中，2組患兒均無明顯不良反應情況發生，患兒血尿常規和肝腎功能檢查均未見異常。

3 討論

特發性中樞性性早熟（ICPP）的主要危害在于心理上使兒童易煩躁、焦慮等，生理上使患兒成年后身高矮于同齡人。正因如此，性早熟已日益引起社會和家庭的關注，如何及早發現和診治，既是當今的醫學難題，也是重要的社會問題。西醫治療以促性腺激素釋放激素擬似物（GnRH-A）為主，但由于其價格昂貴，患兒家長難以接受，且副作用較大，治療時間較長，在臨床上難于推廣應用[7]。中醫藥治療ICPP療效穩定，副作用相對較小，尤其是能顯著減緩兒童的骨骼生長過程、防止骨骺過早融合而停止發育，從而較好地改善患兒的最終身高，故近年來已受到人們的普遍重視[8]。我們在課題組既往研究基礎上，采用前瞻性隨機對照試驗方法，進一步觀察由滋陰補腎疏肝方藥組成的中藥早熟方治療ICPP患兒的臨床療效，以客觀評價中藥治療ICPP患兒的療效。

中醫藥對本病的治療是在中醫學辨證論治、整體觀念的理論指導下，針對兒童性早熟的病因病機，提出整體調節的治療方案，其作用機制是多靶點和多途徑的，通過調節陰陽，使之回歸陰陽平衡，從而達到治療目的。廣東地屬嶺南地區，氣候、地域及人文等方面都有別于我國的其他地區，疾病的特點也有別于其他地區[9]，因嶺南地區位于亞熱帶，終年氣溫較高，地勢潮濕，風、濕、熱、雨為氣候變化的主要特征，加之平素多過度服用涼茶，多脾腎偏虛。因此，我們在廣東省名中醫徐雯教授治療性早熟經驗的基礎上，結合中醫理論及證候規律、地域特點等的研究結果，歸納出性早熟的病因病機主要以陰陽平衡失調，進而導致腎虛肝旺為特征。小兒乃稚陰稚陽之體，陽常有余而陰常不足，具有“腎常虛”、“肝常有余”、“脾常不足”的特性[10]。而性早熟患兒過食滋補之品、攝入含有激素等禽類或食物，使體內陰陽平衡失調，陰虛火旺、相火妄動，肝郁化火而出現一系列性早熟的表現[11]。

由此可見，本病以腎的陰陽失衡為本，肝郁化火為標，治療上以滋陰補腎疏肝為核心，運用以具有明顯嶺南特色中草藥為主的組方“早熟方”進行治療。方中荔枝核、風栗殼、芒果核等為廣東特色藥材，芒果核及風栗殼二者性味酸澀，酸屬木味，其先入肝；酸又屬陰味，其性收斂，故酸斂補陰，尤擅長于滋陰補腎，疏肝散結；荔枝核性甘溫，味微苦，苦入心，心為肝之子，子能令母實；風栗殼性甘平，二者甘溫并用，正如《素問·藏氣法時論》所說：“肝苦急，急食甘以緩之”，以達緩肝疏肝、行氣散結之功效。三者酸甘并進，苦溫并用，具有行氣散結、化痰消腫等功效；配合佛手、川楝子疏肝調達肝氣，因川楝子苦寒降泄，能清肝火，泄郁熱，行氣止痛，用于肝郁化火所致的諸痛癥。方中還運用黃柏配知母滋陰降火，黃柏泄命門陰中之火，知母清胃之燥熱，去火可以存陰；澤瀉配牛膝則瀉腎中之火，共達滋陰降火之功效；用炙龜板代替山茱萸以滋腎養陰；肝腎同源，女貞子配旱蓮草、生地黃可養肝腎之陰，滋陰降火；嶺南地區潮濕熱盛，易濕熱內蘊，損傷陰津，故在滋陰清熱平相火過程中，加入山藥健脾助運除濕，以顧護脾胃運化功能；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏滋陰補腎疏肝之功效。全方酸澀并用，溫清補益，攻補兼施，諸藥配合，并行不悖，使陰陽寒熱虛實歸復于平和，從而達到治療性早熟的目的。

本研究結果發現，通過運用早熟方治療ICPP患兒，對陰虛兼有肝郁化火證型者療效顯著，臨床有效率達92.5%，說明運用滋陰補腎、疏肝散結法治療性早熟患兒值得臨床推廣應用。研究還發現，觀察組在改善性早熟患兒的乳房和硬結大小方面優于對照組（P＜0.01），且在改善各項臨床癥狀方面也優于對照組（P＜0.05或P＜0.01），尤其對急躁易怒、胸脅悶痛及口干咽痛等癥狀的改善作用更為明顯，提示可能與早熟方中運用大量疏肝行氣散結的風栗殼、芒果核及荔枝核等藥物，切中性早熟患兒的病因病機特點有關，故臨床療效顯著。而觀察組和對照組治療后血清FSH、LH及E2等激素水平均較治療前有所下降，子宮和卵巢容積大小均較治療前有所縮小，但2組治療前后比較差異均無統計學意義（P＞0.05），僅E2水平差異有統計學意義（P＜0.05），說明中藥可抑制促性腺激素的分泌，從而延緩兒童第二性征的發育及骨骺的整合，但對下丘腦—垂體—性腺軸（HPGA）的影響不大。

綜上所述，運用中藥早熟方治療ICPP患兒，具有療效穩定、副作用較小的優勢，對于改善臨床癥狀，延緩青春期啟動有一定的作用，且對改善患兒的身心健康，減輕患兒家庭和社會負擔，都將產生良好的社會效益和經濟效益。但由于缺乏大樣本、多中心臨床研究，故循證醫學證據還不充分；同時，如何選用針對HPGA軸有抑制功能的藥物來治療ICPP，這也將是我們今后研究的思路和方向。