乙型流感病毒相關的兒童急性壞死性腦病一例報道并文獻復習

何波，喻樹峰，逯軍，王紅霞

急性壞死性腦病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一種罕見的由感染引發的急性腦病，該病由MIZUGUCHI等[1]在1995年首次提出。ANE多繼發于病毒感染，但目前ANE與病毒感染的因果關系尚不清楚。引起呼吸道傳染病的常見病原體是乙型流感病毒，該病毒是RNA病毒，只感染人類，會導致流行性感冒發生，可引起局部和中等程度流行[2]。ANE的致殘率、病死率較高，病死率高達33%，幸存者多遺留輕重不一的神經系統后遺癥，僅不足10%的患兒可以完全恢復[1]，因此，本文對本院收治的結局良好（完全治愈）的乙型流感病毒相關的兒童ANE病例進行報道，并進行回顧性分析，旨在提高對該病的認識，減少誤診、漏診。

1 病例簡介

患兒，男，13歲，因“發熱2 d，持續抽搐、意識不清3 h”于2018-01-10就診于中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院。患兒于2 d前無明顯誘因出現發熱，最高體溫39.5 ℃，3 h前持續抽搐伴意識不清，表現為雙眼凝視、牙關緊閉、口吐泡沫、呼之不應、四肢強直、伴大便失禁、無口唇發紺，持續約3 h無緩解，遂至本院門診就診，門診擬“腦炎”收住本院兒科。出生史及生長發育史正常，否認抽搐病史及家族史。入院查體：意識呈昏迷狀態；雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏；頸無抵抗，四肢肌張力增高；腦膜刺激征陰性，雙側巴氏征陽性。血常規：白細胞計數（WBC）22.2×109/L〔參考范圍：（4.0～10.0）×109/L〕，中性粒細胞分數（N）0.949（參考范圍：0.500～0.700），C反應蛋白（CRP）54.04 mg/L（參考范圍：0～5.00 mg/L）。生化檢驗：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）69 U/L（參考范圍：0～40 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶（AST）116 U/L（參考范圍：0～40 U/L）。腦脊液顏色清亮，壓力200 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）（參考范圍：80～180 mm H2O），未見紅、白細胞，葡萄糖3.52 mmol/L（參考范圍：2.50～4.40 mmol/L），氯120 mmol/L（參考范圍：120～130 mmol/L），蛋白質含量612 mg/L（參考范圍：150～350 mg/L）。流感病毒核酸測定：乙型流感病毒陽性。血漿氨、血乳酸、腦脊液乳酸、出凝血功能等正常。自身抗體、結締組織相關抗體陰性。入院第1天顱腦磁共振成像（MRI）：雙側丘腦見團片狀長T1長T2信號，液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）及彌散加權成像（DWI）均為高信號（見圖1A）；入院第6天顱腦MRI：雙側丘腦見團片狀異常信號，T2WI為不均勻高信號，T1WI為高信號周邊見環狀稍低信號，FLAIR及DWI為不均勻高信號，范圍較前略增大，考慮為病灶內少量出血可能大（見圖1B）；入院第55天顱腦MRI：雙側丘腦見團片狀異常信號，T2WI為不均勻低信號，T1WI為高信號周邊見環狀稍低信號，FLAIR為低信號，范圍較前明顯縮小（見圖1C）。結合患兒急性起病，有上呼吸道感染病史，乙型流感病毒陽性，有驚厥、昏迷等神經系統癥狀，ALT、AST輕度升高，血漿氨正常，腦脊液蛋白質含量增高，無腦脊液白細胞水平升高，顱腦MRI雙側丘腦見ANE特征性團片狀異常信號，故診斷為乙型流感病毒相關的ANE。

入院24 h內給予甲潑尼龍沖擊治療、丙種球蛋白抗炎（總量2 g/kg，分2 d輸注），以及抗感染、積極控制抽搐，脫水降顱內壓、控制消化道出血及治療并發癥。入院第3天，患兒意識逐漸恢復，但意識模糊，時有躁動不安，無抽搐，加用線粒體修復及營養神經相關藥物。入院第12天，輸注第2療程的丙種球蛋白抗炎（總量2 g/kg，分2 d輸注）。入院第17天，患兒精神煩躁加重，給予奧氮平控制精神癥狀。入院第33天患兒無煩躁，可正確對答問題，但言語不暢，構音困難，行高壓氧及康復治療。入院第62天，患兒出院，意識清楚，無煩躁不安等精神癥狀，無抽搐，可正確對答問題，發音較前清楚、流暢，可自主進食，吞咽功能協調，無肢體活動障礙。出院2個月后門診隨訪，患兒完全恢復，無抽搐，精神、智力、發育、語言、肢體活動均正常。

2 文獻復習

分別以“急性壞死性腦病”“acute necrotizing encephalopathy”為關鍵詞，檢索萬方數據知識服務平臺、中國知網和PubMed，檢索時間為建庫至2018-06-01，檢索結果顯示，國內報道35例ANE，其中死亡19例，植物狀態3例，部分后遺癥11例，完全恢復2例，完全恢復率僅5.7%（2/35）。同時，目前關于乙型流感病毒相關的ANE病例報道極少，國內乙型流感病毒相關的ANE報道僅1例，為3歲男性患兒，且死亡；國外有5例報道，2例死亡，2例部分后遺癥，1例為成年人且幾乎完全恢復。而本例患兒13歲，為完全治愈的乙型流感病毒相關的ANE。

3 討論

圖1 患兒顱腦MRI的FLAIRFigure1 The results of cranial MRI of the FLAIR in the patient

乙型流感病毒相關的ANE臨床表現同ANE，主要表現為高熱、抽搐、意識障礙（迅速進展至昏迷）和多器官功能衰竭，ANE發病年齡為24 d～13歲，發病高峰為6～18個月，也可見于成年人，不同性別的發病率無顯著差異，全球散發，無種族差異[3-4]。本例患兒13歲，符合該病的發病人群年齡特點；流感病毒核酸測定為乙型流感病毒陽性。ANE多數繼發于病毒感染，甲型、乙型流感病毒和人皰疹病毒6（HHV-6）最常見[5-6]。美國研究認為兒童流感的神經系統并發癥發生率約為10%，其中ANE發生率約為1%[7]。ANE的神經影像學檢查至關重要，尤其是MRI對診斷可提供可靠的依據。ANE影像學特征表現為對稱性、多灶性腦損害，主要分布在丘腦（100%）、上腦干被蓋（61%）、側腦室周圍白質（56%）和小腦髓質（51%），其中丘腦病變最重要[8]。本例患兒顱腦MRI為雙側丘腦對稱性損害病灶，與相關文獻報道[9]一致。

MIZUGUCHI等[1]提出的ANE診斷標準如下：（1）病毒感染后出現驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；（2）腦脊液蛋白質含量升高，無腦脊液白細胞水平升高；（3）顱腦影像學檢查顯示對稱性、多發性病灶，必需部位為雙側丘腦，支持部位為側腦室周圍白質、內囊、殼核、腦干被蓋、小腦；（4）血清轉氨酶不同程度升高，無高血氨癥；（5）排除相似疾病（感染性、代謝性、中毒性、自身免疫性疾病）。本例患兒急性起病，有上呼吸道感染病史，乙型流感病毒陽性，有驚厥、昏迷等神經系統癥狀，WBC水平升高，以中性粒細胞為主，ALT、AST均輕度升高，血漿氨正常，腦脊液壓力輕度升高，腦脊液蛋白質含量增高，無腦脊液白細胞水平升高；顱腦MRI顯示雙側丘腦見團片狀異常信號；根據ANE診斷標準，故診斷為乙型流感病毒相關的兒童ANE。

兒童ANE是一種特殊類型腦病，應重點與下列疾病相鑒別：（1）家族性或復發性ANE：2003年NEILSON等[10]首次報道，為常染色體顯性遺傳，研究發現RANBP2基因突變為家族性或復發性ANE的易感基因[11]，其基因定位于2q12.1～2q13[12]。（2）病毒性腦炎：腦炎是指腦實質受病原體侵襲導致的炎性病變，腦病是指腦器質性損害。病毒性腦炎起病形式、臨床表現與ANE相似，但腦脊液檢查白細胞水平輕中度升高，顱腦影像學檢查主要累及大腦皮質，以額、顳葉為主，很少累及丘腦[11]。腦炎與腦病均為腦組織結構和生理功能異常的疾病，在病理方面呈現炎性變化的稱為腦炎，呈現變性變化的稱為腦病。（3）Reye綜合征：是一種以急性腦病伴肝臟脂肪變性為主要臨床特征的綜合征。常在病毒感染后出現急性顱內壓增高、意識障礙、驚厥等腦病癥狀伴肝功能異常和代謝紊亂。顱腦影像學檢查主要為彌散腦水腫征象，少有腦實質損害[13]。此外，ANE還應與流行性乙型病毒性腦炎（乙腦）、急性播散性腦脊髓炎、亞急性壞死性腦脊髓病（Leigh病）、Wernick腦病、溶血尿毒綜合征、中毒性休克綜合征、出血性休克、急性腦病綜合征等鑒別。

ANE確切發病機制仍不清楚，因此，目前對該病尚無特效的治療或預防方法。目前認為其發病機制與全身性免疫失衡及線粒體功能障礙相關[14-16]。故免疫調節療法，特別是抑制細胞因子產生的療法（糖皮質激素、免疫球蛋白和血漿置換），有可能改善 ANE 的預后[1，13-17]。OKUMURA 等[17]研究認為，在疾病的早期或起病24 h內予以類固醇治療可改善ANE預后。本例患兒在24 h內使用大劑量丙種球蛋白和甲潑尼龍沖擊療法，預后良好，因此，早期應用類固醇治療可能是一種重要的治療選擇。但到目前為止，ANE患者類固醇激素使用劑量和持續時間尚未達成共識。有研究表明，亞低溫治療對某些ANE患者有效[18]。由于ANE發病機制可能與線粒體功能障礙相關，故本例患兒也給予肉堿、輔酶Q10等線粒體修復治療。同時還使用了其他治療如對癥控制驚厥、降顱壓及抗病毒，疾病恢復期給予高壓氧及康復理療。

ANE預后較差，幸存者多遺留輕重不一的神經系統后遺癥，僅不足10%的患兒可以完全恢復[1]。WONG等[19]制定了一個MRI得分系統，與臨床預后有很好的相關性。此系統分值為0～4分，其中出血1分，囊腔形成1分，損害定位（僅計算腦干損害）1分，白質（大腦或小腦）損傷1分，丘腦損害在所有患者是必備所以不得分，結果顯示得分越高，預后越差。本例患兒有出血及囊腔形成，無腦干、大小腦皮質損害，故得分為2分，得分較低，是該例患兒預后良好的重要因素。ONOZAWA等[20]研究認為在疾病急性期誘發電位可能預示ANE的腦功能恢復情況。同時由于家族性ANE的快速惡化和復發性質，應考慮使用RANBP2基因檢測用于早期診斷，本例患兒早期檢測易感基因RANBP2，其結果陰性。該疾病在早期診斷后迅速和適當的治療是影響臨床預后的另一重要因素。由于本例患兒結合特征性的顱腦MRI表現，實現了早期診斷，同時迅速采用了適當的治療，故該患兒完全恢復。

綜上所述，若患者有上呼吸道感染病史，并迅速出現意識障礙、驚厥持續狀態，盡早完善顱腦MRI檢查，結合ANE特異性的顱腦MRI特征，實現該疾病的早期診斷，并盡快給予激素沖擊及丙種球蛋白治療，可改善該罕見疾病的預后。

作者貢獻：何波完成文章的構思、設計及撰寫；喻樹峰進行文獻/資料收集、整理，文章的修訂；王紅霞參與病例診治；逯軍負責文章的質量控制和審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。