他汀類降脂藥物與其他藥物聯合應用所致藥物不良反應分析

李慧

[摘要] 目的 探討他汀類降脂藥物和其他藥物聯用導致的不良反應。 方法 選取2016年5月～2017年6月我院收治的行他汀類降脂藥物與其他藥物聯合應用所致藥物不良反應患者共86例，采用回顧性分析形式記錄數據，分析結果。 結果 ①86例患者中，肌肉毒性發生率可達48.84%，其次為肝毒性和消化系統，比例分別為31.39%、10.47%;②86例患者中，辛伐他汀有較高的不良反應發生率，比例可達48.84%，其次阿托伐他汀的比例較高，30.23%;③86例患者中，他汀類降脂藥物聯合抗心肌缺血或降壓藥物有較高的不良反應發生率比例可達40.70%;其次與抗凝及抗血小板藥物聯合有較高的不良反應發生率，比例可達27.91%。 結論 他汀類降脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀）聯合抗心肌缺血、降壓、抗凝和抗血小板藥物有較高的不良反應發生率，臨床特征以肝毒性和肌肉毒性為主。

[關鍵詞] 他汀類降脂藥物;其他藥物;聯合應用;藥物不良反應

[中圖分類號] R969.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）14-0096-03

[Abstract] Objective To investigate the adverse reactions caused by the combination of statin lipid-lowering drugs and other drugs. Methods A total of 86 patients with adverse drug reactions caused by statin lipid-lowering drugs combined with other drugs who were admitted to our hospital from May 2016 to June 2017 were selected. Data were recorded by a retrospective analysis and the results were analyzed. Results （1）Among 86 patients， the incidence rate of muscle toxicity was up to 48.84%， followed by liver toxicity and digestive system toxicity， with the rates of 31.39% and 10.47%; （2）among 86 patients， the incidence rate of adverse reactions for simvastatin was higher， with the rate of 48.84%， followed by atorvastatin， with the rate of 30.23%; （3）among 86 patients， the incidence rate of adverse reactions for statin lipid-lowering drugs combined with anti-myocardial ischemia and antihypertensive drugs was higher， with the rate of up to 40.70%， followed by the incidence rate of adverse reactions for combined anticoagulant and antiplatelet drugs， with the rate of up to 27.91%. Conclusion Statin lipid-lowering drugs（simvastatin， atorvastatin） combined with anti-myocardial ischemia， antihypertensive， anticoagulant and antiplatelet drugs have a higher incidence rate of adverse reactions. The clinical features are mainly liver toxicity and muscle toxicity.

[Key words] Statin lipid-lowering drugs; Other drugs; Combined use; Drug adverse reactions

他汀類降脂藥物為還原酶抑制劑，經競爭性對還原酶活性進行抑制可有效減少膽固醇合成，降低低密度脂蛋白和甘油三酯的同時升高高密度脂蛋白，從而充分發揮降脂效果[1]。目前臨床常選擇的藥物為辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀。據有關資料表明，他汀類降脂藥物不僅可顯著降低血脂，同時可減輕炎癥反應，使血管內皮功能改善的同時對心肌肥厚進行抑制，從而有效防治心血管疾病[2]。近年來，他汀類藥物的廣泛應用，藥物所致不良反應狀況頻繁發生。為此，本次研究旨在探討他汀類降脂藥物與其他藥物聯合應用所致藥物不良反應。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年5月～2017年6月收治的他汀類降脂藥物與其他藥物聯合應用所致藥物不良反應患者86例，男、女分別為56例、30例，年齡33～79歲，平均（56.84±5.14）歲。疾病類型：高血壓10例，高血脂癥32例，高膽固醇28例，糖尿病5例，缺血性腦卒中11例。

1.2 納入和排除標準

納入標準：與《中國成人血脂異常防治指南》相關應用他汀類降脂藥物治療要求相符;患者出現明確藥物不良反應。

排除標準：家屬遺傳者;對本研究藥物過敏者;伴有嚴重心血管疾病和免疫系統功能異常者。

1.3 方法

患者出院后4個月對其肝腎功能進行檢測，若檢驗結果正常需將原來服用的降脂藥物停止，之后予以辛伐他汀，劑量為40 mg;若患者原來服用他汀類藥物劑量超過辛伐他汀，則直接予以復方制劑依折麥補（MSD International GmbH，國藥準字號H20160181）/辛伐他汀（產品編號：B14200003079，國藥準字J2013 0068），劑量分別為10 mg、40 mg，共進行4周的治療[3]。在此期間，告知患者不得服用貝特類降脂藥物、大環內酯類抗生素、抗心律失常藥物和胺碘酮[4]。4周后會對其肝功和血脂水平進行檢測，結果正常則予以煙酸復方片（三金集團湖南三金制藥有限責任公司，國藥準字：H20060727），劑量由1 g增加至2 g，服藥4周，肝功能和血脂異常，則服用復方制劑依折麥補/辛伐他汀，劑量分別為10 mg、40 mg，共進行4周治療。之后予以煙酸復方片，共進行8周治療。8周后對其肝功進行檢測，結果正常未出現任何癥狀納入本研究。

1.4 觀察指標

總結不良反應與患者的臨床癥狀、他汀類藥物種類與不良反應、聯合用藥種類與藥物不良反應等。

2 結果

2.1 患者用藥中出現的不良特征

調查后發現，86例患者中，肌肉毒性發生率可達48.84%，其次為肝毒性和消化系統，比例分別為31.39%、10.47%，見表1。

2.2 他汀類藥物種類及不良反應發生率

86例患者中，辛伐他汀有較高的不良反應發生率，比例可達48.84%，其次阿托伐他汀的比例較高，30.23%，見表2。

2.3 聯合藥物種類及不良反應發生率

調查后發現，86例患者中，他汀類降脂藥物聯合抗心肌缺血或降壓藥物有較高的不良反應發生率，比例可達40.70%;其次與抗凝及抗血小板藥物聯合有較高的不良反應發生率，比例可達27.91%，見表3。

3 討論

臨床降脂治療首選藥物為他汀類，且在心血管疾病防治中廣泛應用，雖然其整體有較高的安全性，但是還會伴有不同程度的副作用，在一定程度上會損害各系統器官[5]。據有關資料表明，他汀類藥物聯合其他藥物時，藥物間相互作用和患者自身會增加不良反應發生率[3]。

本研究顯示，86例應用他汀類降脂藥物患者中，辛伐他汀有較高的不良反應發生率，比例可達48.84%;其次為阿托伐他汀、洛伐他汀，不良反應發生率分別為30.23%、9.30%。發生此狀況認為與藥物使用率有關。在臨床中，辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀較其他他汀類藥物有較高的使用率，另外，臨床認為與藥物在人體內代謝途徑存在相關性[7]。上述3種降脂藥物的代謝途徑為紅細胞色素P450同工酶3A4，氟伐他汀的代謝途徑為CYP2C9，普伐他汀的代謝途徑為CYP2C8，由此說明，辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀的不良反應發生率較氟伐他汀和普伐他汀更高[8]。一般情況下，若使用他汀類藥物引發的不良反應盡早發現，停止服用或給予對癥處理，不良反應可逐漸消失，甚至恢復正常[9]。

本研究結果表明，86例應用他汀類降脂藥物患者中，他汀類聯合抗心肌缺血或降壓藥物有較高的不良反應發生率，比例可達40.70%;其次與抗凝及抗血小板藥物聯合有較高的不良反應發生率，比例可達27.91%。表示聯合用藥由于藥物間的相互作用和劑量不能規范使用，會增加不良反應發生率[10]。通常情況下，降壓藥物，如氨氯地平聯合他汀類降脂藥物，會競爭性結合CYP3A4，使藥物肝內代謝受到抑制的同時會使藥物大量積蓄在體內，在一定程度上會升高他汀類降脂藥物的血藥濃度，從而表現出肌肉毒性[11]。另外，藥物經CYP3A4途徑代謝轉化期間，會升高血清轉氨酶水平，最終致使肝功能異常。抗血小板和抗凝藥物，如：氯吡格雷、華法林經CYP3A4途徑進行代謝和降解，聯合他汀類降脂藥物會嚴重影響臨床治療效果[12]。專家表示，阿托伐他汀劑應用劑量40 mg可將氯吡格雷抗血小板聚集的功效減弱;聯合氟伐他汀、華法林可將凝血酶原時間延長[13]。另外，藥物配伍時，要想使臨床治療效果得以保證，醫生常會增加他汀類藥物的劑量，若劑量過高會降低血液內膽固醇含量，減弱細胞膜穩定性的同時引發肌肉毒性。當聯合使用阿托伐他汀、華法林會對華法林藥物代謝造成影響，增加其活性的同時增強抗凝效果，在一定程度上提高出血發生風險[14]。從不良反應類型來看，肌肉毒性反應和肝毒性較為常見。前者會隨著肌酸激酶水平顯著上升，引發橫紋肌溶解癥，從而危及其生命安全。因此，臨床需對患者病情監測進一步加強，若出現不良反應立即實施救治措施[15]。

綜上所述，他汀類降脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀）聯合抗心肌缺血、降壓、抗凝和抗血小板藥物有較高的不良反應發生率，臨床特征以肝毒性和肌肉毒性為主。

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（收稿日期：2019-01-24）