穩定期精神分裂癥患者血管內皮生長因子水平及其與癥狀關系☆

賈強 馮薇 譚淑平 李佳 王志仁 楊甫德 田莉 譚云龍○☆

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為血管生成肽，不僅可以誘導各種組織血管內皮細胞增殖、遷移和影響血管通透性，調節血液流動參與血管生成[1]。而且VEGF也是神經營養因子家族中一名獨特的成員，可以直接作用于神經元和膠質細胞，直接對受損神經組織的再生和修復起到促進作用[2]，VEGF功能失調可導致神經發育障礙[3]。大量影像研究表明精神分裂癥患者大腦內存在局部血流灌注異常[4]。精神分裂癥臨床癥狀和認知功能缺損往往與患者大腦內某些部位血流異常變化有關[5]。動物和人腦研究表明VEGF在神經精神疾病的發病機制中起重要作用[6-10]。目前，有關精神分裂癥患者血清VEGF的研究相對有限，研究結果不盡一致，且研究對象多為首發未服藥患者。本研究選擇穩定期精神分裂癥患者進行血清VEGF水平分析，為進一步了解精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者組來自2017年1月至9月北京回龍觀醫院的住院精神分裂癥患者。入組標準：①符合 《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準[11]；②年齡18～65歲；③陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）[12]中 P1 妄想、P3幻覺性行為、P5夸大、P6猜疑／被害、G9異常思維內容評分均≤5分，P2概念紊亂≤4分[13]。排除標準：①伴精神發育遲滯或腦器質性疾病；②存在嚴重衰退、沖動興奮不合作或交流障礙；③伴發嚴重的焦慮、抑郁；④伴有物質濫用（煙草除外）；⑤孕期或哺乳期婦女。共納入穩定期精神分裂癥患者75例。

對照組來自北京回龍觀地區社區居民。入組標準：①年齡18～65歲；②無精神疾病；③無精神疾病家族史。排除標準：同患者組。共納入健康對照40名。本研究經北京回龍觀醫院醫學倫理委員會審查批準（批準號：2014-125）。所有被試均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血標本收集及VEGF檢測 患者組與對照組均于晨起時抽取空腹靜脈血5 mL，置于K2EDTA抗凝真空管中，4 h 內離心（3000 g，10 min），分離血漿，-80℃保存。采用流式多重蛋白分析技術（cytometric bead array，CBA）檢測外周血清VEGF水平。采用流式抗體公司BD-Pharmingen的試劑盒，為避免不同批號對檢測可能產生的影響，均使用同一批號試劑盒進行檢測，批內差異＜5%，批間差異＜7%。

1.2.2 臨床癥狀評估 在采血當日上午由2名精神科主治醫師使用PANSS[12]評估患者臨床癥狀嚴重程度。在評估前，對評分員進行PANSS使用方法培訓，2名獨立評分員評估5例患者，一致性檢驗組內相關系數 （intraclass correlation coefficient,ICC）均＞0.8。PANSS共30個條目，包含陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀等3個分量表，又可分為反應缺乏、思維障礙、激活性、偏執、抑郁等5個癥狀群[14]。每條目根據癥狀嚴重程度分為7級（1～7分分別表示從無到極重），分數越高提示癥狀越重。本研究以PANSS總分、3個分量表分及5個癥狀群評分作為分析指標。

1.3 統計學方法數據采用SPSS 21.0進行統計分析。患者與對照VEGF水平非正態分布，用中位數（下四分位數，上四分位數）[M（QL，QU）]描述。 患者組與對照組血清VEGF水平比較，以及不同性別、是否吸煙、是否有精神疾病家族史的患者之間血清VEGF水平比較，均采用Mann-Whitney U檢驗。患者組血清VEGF水平與人口學資料及臨床特征之間的相關性采用Spearman相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 人口學資料與臨床特征本研究患者組完成VEGF抽血檢測75例，PANSS量表評估完成70例；對照組完成VEGF抽血檢測40名。患者組與對照組性別比較無統計學差異（χ2=0.09，P=0.77），年齡比較具有統計學差異（t=5.86，P＜0.01）見表1。

表1 患者組與對照組社會人口學與臨床資料及血清VEGF水平

患者組首次發病年齡（25.5±8.4）歲，首次住院年齡（28.0±9.0）歲，總病程（27.4±9.3）年，用藥劑量折合氯丙嗪用量（445.5±283.9）mg/d。 PANSS 總分（68.7±10.8）分，陽性癥狀（16.7±3.0）分，陰性癥狀（19.8±5.3）分，一般精神病理癥狀（32.3±7.0）分，反應缺乏（9.4±2.1）分，思維障礙（9.7±2.3）分，激活性（5.0±1.6）分，偏執（7.0±2.1）分，抑郁（6.9±2.7）分。

2.2 患者組與對照組血清VEGF水平患者組與對照組 VEGF 水平[M（QL，QU）]分別為3.77（2.61，5.14）pg/mL 與 6.21 （11.16，4.37）pg/mL，組間比較差異具有統計學意義（Z=-5.01，P＜0.01）（見表 1）。

2.3 不同分組患者血清VEGF水平患者組中，男性與女性 VEGF水平中位數分別為 3.81（2.57，5.15）pg/mL 和 3.61（2.73,5.01）pg/mL，吸煙和不吸煙者VEGF水平中位數分別為 4.31（2.59,5.17）pg/mL和 3.57（2.61,5.14）pg/mL，有無精神疾病家族史者VEGF水平中位數分別為3.81（2.54,5.11）pg/mL 和 3.77（2.82,5.16）pg/mL。 不同性別（Z=-0.24，P=0.80）、是否吸煙（Z=-0.86，P=0.39）及是否有精神疾病家族史（Z=-0.02，P=0.99）患者之間血清VEGF水平的差異無統計學意義。

2.4 患者血清VEGF水平與人口學資料及臨床特征相關性患者血清VEGF水平與性別、年齡、受教育年限、首次發病年齡、首次住院年齡、總病程、用藥劑量折合氯丙嗪劑量的相關性無統計學意義（P＞0.05），與 PANSS 總分（r=-0.27，P=0.03）、陰性癥狀分（r=-0.25，P=0.04）、反應缺乏分（r=-0.26，P=0.02）呈負相關，與PANSS量表其他分量表和癥狀群評分無統計學相關性（P＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥是常見的重性精神疾病，其病程遷延，復發率高，致殘性高，社會負擔重[15-16]。研究表明VEGF可能參與精神分裂癥的病理生理學過程，VEGF異常表達參與精神分裂癥發病機制[17]。VEGF是一種具有調節神經可塑性及促進神經發生作用的蛋白質，參與神經元的生長、分化、保護、突觸傳遞及神經行為恢復等過程[2]。越來越多證據表明，VEGF不僅僅是一種血管生成肽，也是重要的神經營養因子，在精神分裂癥神經發育障礙假說中扮演重要角色[3]。由于外周VEGF能夠通過血腦屏障，故血清VEGF水平能夠反映腦內的水平[18]。

本研究首先對穩定期精神分裂癥患者與健康對照VEGF水平進行比較，結果表明患者血清VEGF水平明顯低于對照組，差異具有統計學意義，這表明穩定期精神分裂癥患者VEGF水平下降，由此推測神經因子VEGF水平下降可能與精神分裂癥發病機制有關。目前有關精神分裂癥患者VEGF水平的研究結果各有不同。XIAO等[19]研究發現難治性精神分裂癥患者治療前血清VEGF水平明顯低于健康對照，LEE等[20]發現精神分裂癥患者治療前血漿VEGF水平明顯低于健康對照組。本研究結果與上述兩個研究結果大致相同。然而，也有研究得到相反的結果：國內趙彬等[21]納入54例未服藥精神分裂癥患者抽血檢測VEGF，與健康對照組比較，發現患者血清VEGF水平更高；國外PILLAI等[5]研究發現精神分裂癥患者血清VEGF水平高于對照組，并且與前額葉皮層體積相關；而 DI NICOLA等[22]研究發現首發精神病患者和健康對照血清VEGF水平無統計學差異。本研究與這些研究結果不一致的原因可能是研究對象差異及是否經藥物治療：DI NICOLA等[22]研究對象不是單純的精神分裂癥患者，還包括分裂情感性精神障礙、分裂樣精神病患者；而趙彬等[21]研究對象是未服藥精神分裂癥患者；PILLAI等[5]研究對象是精神分裂癥或分裂情感障礙患者。同時上述研究中有些患者VEGF水平增加可能與修復受損的神經元有關，這可能是一種內源性的代償機制。

本研究結果還提示性別、是否吸煙、是否有精神疾病家族史對穩定期精神分裂癥患者VEGF水平沒有影響。這與趙彬等[21]對54例未服藥精神分裂癥患者的研究結果大致相同。

最后本研究結果提示穩定期精神分裂癥患者VEGF水平與人口學資料無相關性，與PANSS總分、陰性癥狀分、反應缺乏分呈負相關。這說明VEGF水平相對較高的患者，其PANSS總分、陰性癥狀量表分及反應缺乏分相對較低，病情相對較輕，表明VEGF作為神經營養因子對神經系統具有保護作用，穩定期精神分裂癥血清VEGF水平與臨床癥狀嚴重程度存在一定聯系。上述研究結果與既往研究結果有所不同。LEE等[20]研究發現治療前精神分裂癥患者的血漿VEGF水平均與PANSS量表分無相關性。趙彬等[21]研究發現未服藥精神分裂癥患者血清VEGF水平與PANSS量表分無相關性。研究結果不一致的原因同樣可能是研究對象差異，該兩項研究的對象是未服藥或未治療精神分裂癥患者，而本研究對象是穩定期服藥的精神分裂癥患者。

綜上，本研究表明穩定期精神分裂癥患者血清VEGF水平偏低，且不受性別、是否吸煙、是否有精神疾病家族史等因素影響，而與臨床癥狀嚴重程度存在一定聯系。本研究由于是橫斷面研究，無法判斷VEGF是否會隨病情變化而變化。今后研究將考慮對精神分裂癥患者治療各階段重復進行VEGF檢測及量表評估，分析VEGF水平與癥狀改善之間關系，為進一步研究精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據。