腦梗死患者微出血危險因素分析☆

蔡乃青謝麗桔李智文張清香張勝王丹妮劉小艷段心怡林紅蔡斌○☆

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）主要影像學標志之一，與認知功能障礙[1]、復發性腦卒中[2]等多種疾病有關，更重要的是，CMBs是腦梗死出血轉化風險大小的預測指標[3]。然而CMBs發病隱匿，無特異性的臨床表現，需通過顱腦磁共振T2-GRE序列或磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）明確，但此檢查目前無法全面開展，尤其是基層醫院。腦梗死二級預防以抗栓為主，有研究認為，當腦梗死患者合并CMBs時，抗栓會導致腦出血風險增高[4]。因此有必要尋找生物標志物判斷CMBs的存在，從而預估腦梗死患者抗栓治療后出血轉化的風險。曾有研究發現，當腎功能下降時，CMBs的發病率更高[5]，但這一結論缺乏循證學證據，也容易被臨床醫生忽視。本研究旨在探討腦梗死急性期患者合并CMBs的危險因素。其中對腎功能的評價采用eGFR（estimated glomerular filtration rate，eGFR）這一指南及專家共識推薦的指標[6]。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續搜集2014年1月至2016年12月于福建醫科大學附屬第一醫院神經內科住院的腦梗死急性期患者，符合以下入排標準。入選標準：①年齡18～80歲。②診斷腦梗死明確，診斷依據參照 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]，并均已行頭顱MRI彌散加權序列（diffusion weighted image,DWI）檢查進一步證實。③發病≤14 d，NIHSS評分＜25分。④臨床資料完整。⑤均行3.0 T頭顱MRI平掃（含SWI序列）。⑥均于入院后24 h內，空腹至少8 h后抽取清晨靜脈血進行常規生化全套檢查，包括血肌酐等。

排除標準：①合并以下疾?。褐刖W膜下腔出血，硬膜下血腫，硬膜下積液，顱腦外傷，腦積水，顱內腫瘤，顱內血管畸形（動靜脈畸形、海綿狀血管瘤等），有顱腦手術史，就診時或病程中經頭顱CT或MRI證實為出血性腦梗死。②伴凝血功能障礙的疾病，如血小板減少癥、血友病、彌散性血管內凝血、慢性肝臟疾病，心功能不全II級及以上，敗血癥，多器官功能障礙，呼吸和（或）循環衰竭等。③控制不良的惡性高血壓、糖尿病酸中毒等嚴重并發癥，低血壓、休克等明顯影響腎功能的疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者年齡、性別、NIHSS評分及相關既往史及個人史，包括高血壓病及病程、糖尿病、高脂血癥、吸煙、抗血小板聚集藥使用。

1.2.2 影像學評估方法 CMBs：①依據2013年“國際合作的神經影像學血管性改變報道標準”[8]及2009年CMBs指南[9]進行評估。具體標準如下：直徑在2～5 mm，有時可達10 mm的圓形或卵圓形均勻低信號，SWI序列可見，T1、T2、FLAIR 序列不可見，周邊無水腫灶，至少一半的周徑被腦實質包繞（圖1）。②計數原則：所得圖像由影像科醫生及經過訓練的神經科醫生依據微出血解剖評分量表(Microbleed Anatomical Rating Scale，MARS)[10]判斷，且評估時獨立于臨床資料。參考既往嚴重程度分級標準[11]，分別在幕下、深部、皮質及皮質下三個解剖部位根據CMBs數目分為無或輕度組（0～5個）與中重度組（6個以上）。

圖1 不同部位CMBs（皮質及皮質下、幕下、深部）

1.2.3 實驗室資料 eGFR由肌酐及年齡根據中國人校正的MDRD公式[12]而得：

eGFR=186×肌酐-1.154×年齡-0.203×（女性×0.742）×（中國人×1.233）

我們將≥90 mL/（min·1.73 m2）判定為正常，＜90 mL/（min·1.73 m2）判定為低 eGFR 水平。

1.3 統計學方法應用 SPSS 23.0統計分析軟件。計量資料符合正態分布采用（±s）表示，不符合正態分布，采用M(QL，QU)形式描述；計數資料采用例數表示。符合正態分布與方差齊性的兩組間計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布及方差不齊的兩組計量資料比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗；計數資料比較采用Pearson卡方檢驗或連續校正的卡方檢驗。危險因素分析采用單因素logistic回歸分析及多因素logistic回歸分析輸入法，并計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI），雙側檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 總體情況255例腦梗死患者中有140例合并CMBs，占54.9%。合并CMBs患者中，低eGFR水平者25例，其中嚴重腎功能不全（eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者 13 例）兩者在年齡、高血壓病患病率的差異有統計學意義（表1）。

2.2 eGFR水平與各部位CMBs的相關性在對不同部位分別分析時，僅在幕下部位可見CMBs無或輕度組與CMBs中重度組的低eGFR水平所占比例具有統計學差異（表2）。

分別對幕下中重度CMBs組的年齡、性別、高血壓病程、糖尿病、高脂血癥、抗血小板聚集藥使用情況、吸煙與低eGFR水平行單因素分析，高血壓病程、低eGFR水平是幕下中重度組CMBs的危險因素（表3）。

將年齡、性別、高血壓病程、糖尿病、高脂血癥、抗血小板聚集藥使用情況、吸煙與低eGFR水平進行多因素logistic回歸分析得出，高血壓病程、低eGFR水平是幕下中重度組CMBs的獨立危險因素（表 4）。

3 討論

CMBs是CSVD中與腦出血風險相關性最大的影像學標志物，在CSVD患者實施抗栓治療方案的制定上起到了重要的警示作用。有研究指出，如果腦梗死患者合并有≥5個CMBs，在使用抗栓藥物時需警惕腦出血轉化的風險[13]。

表1 一般資料

表2 低eGFR水平與各部位CMBs的相關性

表3 幕下中重度CMBs單因素回歸分析結果

表4 幕下中重度CMBs單因素回歸分析結果

CMBs的形成機制尚不明確，其危險因素的研究結果不盡相同，如酗酒[14]、高血壓病、腔隙性腦梗死及腦白質高信號[15]與深部CMBs關系較大[16]；基礎體重過輕、吸煙史、低甘油三酯水平與皮質CMBs 關系較大[14]；低總膽固醇[16]、低 APOE ε4 及低舒張壓[15]與皮質CMBs的產生可能也有關。其中，高血壓病及年齡老化[16]是CMBs比較肯定的兩個危險因素。

此前的研究發現eGFR水平下降的患者，CMBs的發生率較高[17]，甚至在透析的慢性腎臟病患者中腎功能與CMBs呈負相關[18]。有國內學者研究了腦梗死合并慢性腎臟病患者，發現eGFR水平嚴重下降是深部和幕下CMBs的獨立危險因素[19]，這與本研究結果相似。但本研究發現低eGFR水平為幕下中重度CMBs的獨立危險因素，即，在腦梗死患者存在腎功能不全的早期即可作為該患者可能合并幕下中重度CMBs的標志物。有人認為出現這樣的結果，可能是因為腦和腎臟均為終末型器官，有著相同的血流動力學特點[20],但具體的機制尚需進一步的研究。

既往研究示高血壓病是CMBs的危險因素[16,21]。本研究得出相似的結果，并發現高血壓病的病程是幕下中重度CMBs的獨立危險因素，更近一步提示高血壓病在CMBs中的重要性。既往發現年齡是CMBs的肯定的危險因素[16]，特別與皮質-皮質下區域 CMBs的患病率相關性最強，此部位的CMBs經組織病理學相關研究發現與β-淀粉樣物質沉積有關[20]。但我們未得到類似結果，考慮年齡可能與幕下中重度CMBs的相關性并不強，而年齡是否是幕下輕度CMBs的危險因素有待進一步探索。

綜上所述，當腦梗死患者存在以下情況時，需考慮合并CMBs的可能性大，尤其需警惕可能合并較為嚴重的幕下CMBs：①年齡較大；②高血壓病程較長；③eGFR水平下降。在無條件行SWI序列或T2-GRE序列時，也可依據上述條件推測腦梗死患者合并較為嚴重的幕下CMBs的可能性，即出現幕下出血風險的高低，而幕下出血更易危及生命，這就為臨床上抗栓方案的決策提供重要依據。但如果在eGFR下降早期進行腎臟保護是否能阻止CMBs的加重，這有待進一步研究。

另外，本研究發現腦梗死患者合并CMBs的患病率高于之前的研究[22]?？赡艿脑蚴潜局行牟捎肧WI序列，而之前的大部分研究采用T2-GRE序列。SWI序列對CMBs的檢出效能為T2-GRE序列的近兩倍，可以發現直徑更小的CMBs[23]。

本研究尚存在以下不足之處：①選擇偏倚：結合本研究是基于單中心數據，且病例數有限，樣本代表性尚欠缺。②本研究為橫斷面現況調查研究，未來需要更多樣本量、多中心、社區與醫院同時進行的前瞻性隊列研究來探討CMBs的相關危險因素、對抗栓治療及預后等的影響。③納入的患者絕大部分無即往卒中史及雙聯抗血小板藥物使用史，故本研究未將既往卒中的TOAST（Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment）分型、雙聯抗血小板藥物使用情況納入混雜因素，理論上可能影響結果的準確性。