血清結合珠蛋白對急性肺栓塞預后的評估價值

徐軼俊 肖銳 麥惠如 張偉敏

【摘要】目的 探討急性肺栓塞（APE）患者血清結合珠蛋白（HP）水平的變化及HP對病情預后評估的臨床價值。方法 選擇65例APE患者（APE組）及50名健康體檢者（對照組），分別檢測2組血清HP和D-二聚體（DD）水平，對APE患者使用肺栓塞嚴重程度指數（PESI）評估病情。治療后隨訪6個月將患者分為存活組及死亡組，比較2組入院時血清HP和DD水平及PESI評分。分析APE患者血清HP與DD、PESI評分的相關性。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析HP與DD評估APE的價值。結果 APE組血清HP和DD水平均高于對照組（P均< 0.05）。65例APE患者中，高危者血清HP、DD水平和PESI評分均高于中危者和低危者（P均< 0.05），中危者血清HP和DD水平及PESI評分均高于低危者（P均< 0.05）。隨訪6個月，存活57例、死亡8例，死亡組患者入院時血清HP、DD水平和PESI評分均高于存活組（P均< 0.001）。APE患者血清HP水平與DD（r = 0.617，P < 0.001）、PESI（r = 0.740，P < 0.001）均呈正相關。HP預測APE預后不良的ROC曲線下面積大于DD （P < 0.05）。結論 APE患者血清HP水平明顯升高，且隨病情加重其水平逐漸增加，HP是預測APE患者預后的有效指標。

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of serum level of haptoglobin （HP） in patients with acute pulmonary embo1ism （APE） and evaluate the clinical value in evaluating the clinical prognosis of APE patients.? Methods Sixty-five APE patients （APE group） and 50 healthy controls （control group） during physical examination were recruited in this study. The serum levels of HP and D-dimer （DD） were detected in two groups. The severity of APE was assessed by using pulmonary embolism severity index （PESI）. Patients were followed up for 6 months after treatment and divided into the survival and death groups. The serum levels of HP and DD and PESI score upon admission were statistically compared between two groups. The correlation between the serum level of HP and DD/PESI score was statistically assessed. The values of HP and DD in evaluating APE were analyzed by using the receiver operating curve （ROC）.? Results The serum levels of HP and DD in the APE group were significantly higher than those in the control group （both P < 0.05）. Among 65 APE patients， the serum levels of HP and DD and PESI score in the high-risk group were remarkably higher than those in the middle- and low-risk groups （all P < 0.05）. The serum levels of HP and DD and PESI score in the middle-risk group were significantly higher compared with those in the low-risk group （all P < 0.01）. During 6-month follow-up， 57 patients survived and 8 died. The serum levels of HP and DD and PESI score upon admission in the death group were considerably higher than those in the survival groups （all P < 0.001）. In the APE patients， the serum level of HP was positively correlated with DD （r = 0.617，P < 0.001） and PESI score （r = 0.740， P < 0.001）. The area under ROC curve （AUC） of HP in predicting poor prognosis of APE patients was significantly larger than that of DD （P < 0.05）.? Conclusions The serum level of? HP is evidently up-regulated in APE patients， which is gradually increased along with the disease aggravation. HP is an effective parameter to predict the clinical prognosis of APE patients.

【Key words】Haptoglobin;Acute pulmonary embolism;D-dimer;Pulmonary embolism severity index

急性肺栓塞（APE）是指各種栓子阻塞肺動脈系統所引起的一組疾病或臨床綜合征的總稱，是臨床較為常見內科急癥之一，據報道APE年發生率大約為60/100 000 ～ 100/100 000[1]。近年隨著診療技術的提高，APE患者經及時診斷、積極治療后的致死率降至2% ～ 8%，但若不及時救治，APE致死率可達25% ～ 30%。因此，有效評估APE病情及其預后，對降低APE致死率有重要意義[2-3]。結合珠蛋白（HP）為α2球蛋白的一種，參與感染、貧血、組織損傷等病理生理過程，是評價疾病炎癥反應的有效指標之一[4]。有報道APE后大鼠肺組織Hp mRNA及血清Hp蛋白表達均升高[5]。血清HP對APE 患者病情嚴重程度及預后的評估水平鮮見報道。為此，本研究檢測65例APE患者的血清Hp水平，且探討Hp與APE疾病預后有效指標D-二聚體（DD）和肺栓塞嚴重程度指數（PESI）的相關性，以期為APE患者的預后評估提供更多有效指標。

對象與方法

一、研究對象

選擇2016年1月至2018年1月我院收治的65例APE患者為APE組，其中男27例、女38例，年齡（61.5±6.8）歲，低危37例、中危20例、高危8例。病例納入標準：①符合APE診斷及分級標準，此次為首次確診;②年齡40 ～ 70歲[6]。排除標準：①伴肝、腎功能嚴重異常者;②合并其他肺部疾病，如肺動脈高壓、肺結核;③入院或采集資料前已采取溶栓處理者。另選擇同期我院50名健康體檢者為對照組，其中男21名、女29名，年齡（61.9±6.9）歲。APE組與對照組的研究對象在性別、年齡方面比較差異無統計學意義（P均> 0.05）。本研究經醫學倫理委員會批準，所有研究對象已簽署知情同意書。

二、研究方法

1. HP和DD水平檢測

于清晨2組受試者空腹狀態下抽取肘靜脈血3 ml，室溫靜置、離心，分離血清置于-70 ℃待測。應用雙抗體夾心ELISA法檢測血清HP（上海信裕生物科技有限公司）及DD（上海晶抗生物工程有限公司）水平。比較APE組和對照組血清HP和DD水平。

2. PESI評價

入院時對85例APE患者參照文獻[7]方法進行PESI評價，具體指標包括性別、年齡、并發疾病（高血壓病、手術、惡性腫瘤、糖尿病、休克、肺氣腫），其中年齡賦分為年齡數值，性別男性賦10分、女性賦0分，心率>110次/分賦20分，腫瘤或正在接受化學治療賦0分，心力衰竭賦10分，慢性肺疾病賦1分，收縮壓<100 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa） 賦30分，呼吸頻率> 30次/分賦30分，體溫< 36℃賦20分，神志改變賦0分，SaO2? < 0.90賦20分。

3. 預后隨訪

對85例APE患者根據《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》予常規干預措施。隨訪并統計6個月后遠期預后[7]。

4. 觀察指標

比較APE組與對照組的HP和DD水平差異，以及APE組內不同分期間血清HP、DD水平和PESI評分差異。根據入院后6個月的隨訪結果將APE患者分為存活組和死亡組，比較2組APE患者血清HP、DD水平和PESI評分差異。

三、統計學處理

使用SPSS 18.0處理本組數據，計量資料以表示，2組比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。兩因素之間相關性采用Pearson相關分析。使用MedCalc繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析HP與DD預測APE患者死亡（預后不良）的價值。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、APE組與對照組的血清HP和DD水平比較

APE組血清HP和DD水平均高于對照組（P均< 0.05），見表1。

二、不同分級APE患者血清HP、DD水平和PESI評分比較

高危APE患者血清HP、DD水平和PESI評分均高于低危者和中危者（P均< 0.05），中危者上述3項指標均高于低危者（P均< 0.05），見表2。

三、不同預后APE患者血清HP、DD水平和PESI評分比較

根據APE患者6個月后的臨床轉歸，將APE患者分為存活組（57例） 和死亡組（8例）。入院時，死亡組患者血清HP、DD水平和PESI評分均高于存活組（P均< 0.001），見表3。

五、 HP與DD預測APE預后不良的ROC曲線分析

HP與DD預測APE預后不良的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.864、0.737，其中HP最佳診斷界值為2.01 g/L，靈敏度為0.900，特異度為0.855（圖1A）;DD最佳診斷界值為0.87 g/L，靈敏度為0.805，特異度為0.737（圖1B）。HP預測APE預后不良的ROC AUC大于DD（Z = 3.002，P = 0.003）。

討論

APE是多種因素使內源、外源性栓子進入并堵塞肺動脈主干或分支，出現肺循環功能失調的疾病綜合征總稱，主要臨床表現為呼吸困難、發熱、咯血、胸骨后疼痛、暈厥以及單側下肢腫脹等，其癥狀、體征缺乏特異性，部分患者發病急、變化迅速，同時伴低血壓休克、右心功能不全等，臨床治療較為棘手，若不及時治療易引起嚴重并發癥，甚至死亡。APE患者臨床預后的差異較大[8]。因此，及時評估患者的病情和預后是降低APE患者死亡率的重要措施，但目前臨床仍缺乏能迅速、準確、簡便評估APE的方法。

近年臨床評估APE病情嚴重程度及預后多采取UCG、心電圖、CT肺動脈造影檢查，然而部分醫院因缺乏醫療設備無法完成，或檢查費用較高、過程較長，或患者對造影劑過敏等，加之APE患者病情發展迅速，僅使用上述檢測方法未能滿足該病的臨床病情和預后評估的需要[9-10]。近年APE的生物標志物取得較大進展，可分為心臟型血清生物標志物、非心臟型血清生物標志物和尿液標志物，其中血清學標志物對APE患者預后評估得到證實，并廣泛用于臨床研究[11]。目前臨床研究證實可用于評估APE患者病情嚴重程度、預后的常用指標如肌鈣蛋白、B型腦鈉肽、心型脂肪酸結合蛋白等，但僅僅上述指標存在陽性率不高、特異性較差等缺點[12]。

HP是一種四聚體α2-糖蛋白，主要由肝臟合成并廣泛分布在血清中，在炎癥刺激如自身免疫反應、感染等情況下人體血HP水平會增加，參與宿主抗感染及組織損傷修復的作用，調節輔助性T淋巴細胞1（Th1）/Th2平衡，對淋巴細胞功能起抑制作用[13]。HP作為急性時相反應蛋白，其增高多見于創傷、炎性反應、膽道梗阻、SLE、口服避孕藥等[14]。李圣青等[5]應用實時定量PCR、蛋白免疫印跡法分別檢測APE鼠模型肺組織中HP mRNA表達和血清APE水平，結果顯示APE后大鼠肺組織HP mRNA和血清HP水平均逐漸升高。

本研究顯示，APE組血清HP水平高于對照組，高危者血清HP水平高于低危者和中危者，中危者血清HP水平及PESI明顯高于低危者，死亡組患者入院時血清HP水平高于存活組。因此，血清HP可能是APE病情嚴重程度和臨床預后的有效評估指標。

PESI系統是臨床評價APE患者預后的有效工具。研究顯示，PESI是評估APE患者預后包括住院病死率、30 d病死率及總病死率的可靠指標[15]。APE最新治療指南首次提出，將PESI作為評估患者預后或死亡的標準[16]。DD是交聯纖維蛋白形成的可溶性降解產物，直接反映體內的纖溶活性、凝血功能，與APE嚴重程度呈正相關，臨床廣泛用于評估APE患者預后，有較高的靈敏度[17]。本研究顯示，APE組血清DD水平高于對照組，高危者血清DD水平及PESI評分高于低危者和中危者，中危者血清DD水平及PESI評分高于低危者，死亡組患者入院時血清DD水平及PESI評分高于存活組，與既往報道基本一致。此外，本研究采取Pearson相關分析血清HP和DD、PESI評分的相關性，結果發現APE患者血清HP與DD、PESI呈正相關，進一步提示了血清HP水平是評價APE患者臨床預后有效指標。采用ROC曲線分析顯示，HP診斷APE的ROC AUC大于DD，更充分說明HP作為診斷APE的有效性。本研究由于病例數限制等因素，數據方面可能會出現部分偏倚。研究小組將會進一步深入相關內容探討，為臨床APE的評估提供更多可靠的證據。

綜上所述，APE患者血清HP水平升高，且隨病情加重其水平逐漸增加，與DD及PESI呈正相關，是評估APE患者病情嚴重程度及預后的有效指標。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-02-21）

（本文編輯：林燕薇）