1 477例清開靈注射劑及其口服制劑不良反應對比分析

萬廣聞，朱秀銀，陳紅斗，余書樂，楊晴晴，蔡 文

（徐州醫科大學附屬宿遷醫院，江蘇 宿遷 223800）

清開靈注射劑是北京中醫藥大學于20世紀70年代末在傳統古方“安宮牛黃丸”基礎上研制而成[1]。目前除了清開靈注射劑外，臨床使用的還有清開靈滴丸、顆粒、片劑、膠囊劑等多種劑型，由膽酸、豬去氧膽酸、水牛角、黃芩苷、梔子、金銀花、板藍根和珍珠母組方，具有清熱解毒、鎮靜安神、開竅醒神的功效[2]，廣泛用于治療上呼吸道感染、腦血管疾病和高熱等[3]。2017年，國家《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》明確指出，口服制劑能滿足臨床需求的，不批準注射劑上市，嚴格藥品注射劑的審評審批。因此，本研究中以中藥制劑清開靈為例，對比分析其注射劑[4-6]與口服制劑的不良反應（ADR），為中藥制劑的臨床合理應用提供依據。

1 資料與方法

采用回顧性分析法，統計江蘇省藥品不良反應監測中心2013年至2016年收集的1 477例清開靈制劑ADR報告，包括發生ADR的給藥途徑分布、發生類型、累及系統/器官、臨床表現、轉歸、解救措施及患者性別及年齡分布。

2 結果

2.1 基本情況

發生ADR的給藥途徑及類型分布：使用注射劑ADR報告共1 171份；使用口服制劑共306例，包括滴丸53例、片劑81例、膠囊65例、顆粒劑107例。使用注射劑患者中，發生一般ADR有1 087例，其中嚴重ADR 84例（7.17% ）；發生新的ADR有628例，其中新的嚴重ADR有41例（6.53%）。使用口服制劑患者中，發生一般ADR有302例，其中嚴重ADR有4例（1.31%）；發生新的ADR有221例，其中新的嚴重ADR有3例（1.36%）。可見，注射劑嚴重ADR及新的嚴重ADR較口服制劑ADR均高于5倍。

患者性別與年齡分布：注射劑與口服制劑發生ADR的男女比例相當，無明顯性別傾向性，但二者的年齡分布存在差異，詳見表1。因年齡不詳，剔除使用注射劑患者4例，剔除使用口服制劑患者2例。

表1 不同制劑ADR患者性別及年齡分布

2.2 ADR累及系統/器官臨床表現

因ADR臨床表現涉及多個系統，清開靈注射劑ADR報告累及系統/器官臨床表現共1 430頻次，以皮膚及其附件為主，占 33.64%（481/1 430），表現為皮疹、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢等，其次累及免疫系統15.03%（215/1430）和呼吸系統 14.90%（213/1430），表現為過敏反應及胸悶、呼吸急促等。口服制劑ADR報告累及系統/器官臨床表現共321頻次，以消化系統損害為主，占51.71%（166/321），表現為腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等；其次為皮膚及其附件損害，其余器官相對較少。詳見圖1。

圖1 清開靈注射劑及口服制劑ADR累及系統/器官直觀圖

2.3 ADR轉歸和解救措施

清開靈注射劑與口服制劑發生ADR的轉歸情況均良好。詳見表2。

表2 轉歸和解救措施[例（%）]

2.4 嚴重ADR對比分析

注射劑嚴重ADR的發生情況與口服制劑相比，相對較重。詳見表3。

表3 嚴重ADR的發生情況

3 討論

3.1 基本情況分析

一般情況下，患者的性別、年齡、種族等會影響藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄。1 477例清開靈ADR分析結果顯示，男女患者比例相當，表明性別對清開靈ADR的發生無顯著影響。注射劑ADR多發于中老年和兒童，而口服制劑則多發于30～39歲的青壯年。其原因可能是由于老人和兒童身體的各項機能均弱于青壯年，身體免疫力較低下，發生病毒感染時一般起病較急，口服制劑起效相對較慢，同時兒童對口服制劑的順應性又較差，注射劑可能成為首選藥物，因此注射劑在兒童及中老年中發生ADR的概率相對較高，而口服制劑青壯年使用占比較大。

3.2 ADR累及系統/器官臨床表現分析

清開靈注射劑ADR主要累及系統為皮膚及其附件、免疫系統、呼吸系統、消化系統及神經系統等，1例ADR可能累及多個系統，臨床表現形式多樣，主要有皮疹、瘙癢、過敏反應、呼吸急促、惡心嘔吐、頭暈頭痛等，與相關研究結果一致[7-9]。口服制劑ADR累及系統較單一，以消化系統為主，其次為皮膚及其附件。可見，清開靈注射劑及口服制劑的ADR在累及系統方面存在差異，主要原因是由于注射劑給藥后可通過血液循環系統立即將藥物送往全身，因而其ADR也以全身表現為主；口服制劑首先到達胃部，再經小腸吸收入血，在消化系統停留時間較長，故其臨床損害主要表現為消化系統損害。醫師可根據患者自身疾病情況選擇用藥，若有消化道疾病時，不建議使用清開靈口服制劑。

3.3 嚴重ADR分析

清開靈注射劑嚴重ADR占比是口服制劑的5.44倍，新的嚴重ADR占比是口服制劑的4.80倍。84例注射劑嚴重ADR病患中，49例危及生命，占58.33%。與口服制劑相比，注射劑臨床表現嚴重，主要為過敏反應（22例），提示在初次使用清開靈注射劑時要密切觀察，感覺不適時，應及時告訴醫護人員，同時易過敏體質患者在使用前可先進行皮膚過敏試驗，確認結果為陰性時再進行輸液，以減少ADR的發生。同時醫護人員應做好預防和急救措施[10]。

3.4 合理用藥建議

注射劑通過靜脈注射可直接進入血循環，不受消化系統及食物的影響，因而具有吸收快、作用迅速、劑量準確、作用可靠的優點，更適于搶救危重病癥。但中藥制劑藥味較多，成分復雜，各成分之間的相互作用尚不明確，因而發生ADR的后果較口服制劑嚴重。因此在臨床使用中，應嚴格遵循中醫的辨證論治，盡量減少不同藥物的聯合應用，嚴格遵循“安全、合理、有效”的用藥原則[11-14]。