單純持續鞘內注射嗎啡治療老年晚期癌癥重度癌性疼痛的效果

周外平 華雷 李喜霞 李夢杰 陳思宇

(武漢市第四醫院疼痛科，湖北 武漢 430033)

癌性疼痛是疼痛部位需要修復或調節的信息傳到神經中樞系統后引發的感覺，是影響晚期癌癥患者生活質量的主要不良因素，其中50%～80%患者疼痛未得到有效控制。現階段，癌性疼痛已成為全球范圍內嚴重的公共健康問題，在我國40%～65%癌癥患者伴有癌痛，中重度者占20%，其治療仍是臨床亟待解決的問題。阿片類鎮痛藥是臨床治療癌性疼痛的常規藥物，1986年，世界衛生組織制定了三階梯止痛基本原則，推動其在全球癌性疼痛患者中得到合理應用。孫堅等〔1〕研究發現，阿片類鎮痛藥沒有封頂效應，在各種癌性疼痛中均具有良好的鎮痛效果，但常規的給藥途徑如口服、肌肉注射、靜脈注射往往存在“用藥劑量大、毒副作用多”等不足，而鞘內注射則可有效避免上述弊端。本研究評估持續鞘內注射嗎啡治療老年晚期癌癥重度癌性疼痛的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2016年3月至2018年2月，隨機選取武漢市四醫院就診的71例老年晚期癌癥重度癌性疼痛患者作為研究對象，符合以下納入標準：①經病理學確診為重度癌性疼痛，符合美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)成人癌性疼痛控制指南解讀中“癌性疼痛”診斷標準〔2〕；②經三階梯鎮痛治療后，藥物副作用不能耐受或療效不理想者；③簽署知情同意書。排除標準：①合并脊柱部位感染者；②伴有神經系統疾病、溝通功能障礙者；③伴有肝腎功能不全、心臟系統疾病者。將其按照拋硬幣法隨機分為兩組，對照組35例，男21例，女14例，平均年齡(65.4±4.2)歲；觀察組36例，男22例，女14例，平均年齡(65.7±4.5)歲。兩組上述基線資料對比均保持同質性(P>0.05)，可進行后續對比。

1.2方法 兩組術前均遵醫囑常規禁食2 h，進入手術室后連接心電監護保持側臥位，在T10～11間隙進行穿刺。對照組給予常規途徑嗎啡鎮痛，根據患者身體情況選擇口服硫酸嗎啡緩釋片〔萌蒂(中國)制藥有限公司(國產)，國藥準字H10980263〕、鹽酸羥考酮控釋片(Bard Pharmaceuticals Limited，國藥準字J20040096)及外貼芬太尼透皮貼(Janssen Pharmaceutica NV，國藥準字J20110042)3種強嗎啡制劑。觀察組應用持續鞘內注射嗎啡(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H20013351)鎮痛，常規消毒后采用5 g/L利多卡因作局部麻醉。采用專用穿刺針作硬膜外穿刺，成功進針至穿破硬脊膜，回流通暢(以流出腦脊液作為標準)后置入鞘內導管，并于其中注入1 ml造影劑，在C臂X線片輔助下確認造影劑分布、導管頭端位置，無異常后固定導管。包埋皮下隧道連接DDB-1型號嗎啡泵、導管，自控輸液泵額定容量100 ml，泵盒內注入100 ml生理鹽水+嗎啡混合液，固定在筋膜之后，包埋于對側平肋弓腋前線水平處，確認腦脊液注射及回抽通暢后，縫合止血。藥物用法用量：初始劑量根據術前每天嗎啡最大劑量設定，以鞘內和口服嗎啡用量比為1∶300換算為鞘內每天嗎啡用量，術后每隔24 h評估患者疼痛變化，并根據患者疼痛變化設定理想泵速和追加劑量，直到患者疼痛控制滿意停止用藥。

1.3觀察指標 ①兩組患者于鎮痛前1 d(T1)、鎮痛后第1天(T2)、第7天(T3)、第15天(T4)、第30天(T5)進行T淋巴細胞亞群、炎性因子、自然殺傷(NK)細胞數值檢測對比。T淋巴細胞亞群及NK細胞數值：所有患者于晨起抽取外周靜脈血2 ml，肝素抗凝。于每支試管中加入抗凝的全血100 μl,再分別加入20 μl對照及單抗，避光、室溫下放置30 min反應。然后分別加入紅細胞裂解液稀釋到2 ml，避光、室溫反應10 min。離心，棄去裂解液用磷酸鹽緩釋液(PBS)沖洗，棄去上清液。于試管中加入400 μl PBS，離心，加入1%多聚甲醛0.5 ml混勻，300閉目尼龍網過濾后上機檢測CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞百分比，計算CD4+/CD8+比值，以流式細胞儀檢測分析。細胞因子：所有患者清晨空腹抽取外周靜脈血7 ml，分離血清后采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，按照Cytodetect試劑盒提供的方法采用Fioll密度梯度離心法常規分離外周血淋巴細胞，根據刺激細胞-固定細胞-細胞表面抗原染色-細胞打孔-染色步驟進行白細胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)-γ、IL-4、IL-10、IL-17各項細胞因子檢測。②兩組均于T1、T2、T3、T4、T5采用數字分級法(NRS)對患者疼痛程度進行評價，總分10分，其中1～3分、4～6分、7～10分別表示輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛，得分越高說明患者疼痛程度越明顯。③統計兩組不良反應發生情況。

1.4統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組T淋巴細胞及NK細胞水平比較 T1、T3時兩組T淋巴細胞及NK細胞百分比對比差異無統計學意義(P>0.05)；T2時觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞百分比明顯低于對照組(P<0.05)；T4、T5時兩組T淋巴細胞及NK細胞百分比對比差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組T淋巴細胞及NK細胞水平比較

與對照組比較:1)P<0.05，下表同

2.2兩組細胞因子水平比較 T1時兩組各項細胞因子對比差異無統計學意義(P>0.05)；T2時觀察組IL-2明顯低于對照組，IL-4、IL-17明顯高于對照組(P<0.05)；T3時觀察組IL-10明顯低于對照組(P<0.05)；T4、T5時觀察組IL-2、IFN-γ明顯高于對照組，IL-4、IL-10、IL-17明顯低于對照組(P<0.05)。見表2、3。

2.3NRS評分 兩組T1時NRS評分對比無明顯差異(P>0.05)，鎮痛后兩組上述評分均明顯下降，但兩組T2、T3、T4、T5時NRS評分組間對比無統計學差異(P>0.05)，見表4。

表2 兩組IL-2、IL-4水平比較

表3 兩組IL-10、IL-17、IFN-γ水平比較

表4 兩組不同時間點NRS評分比較分)

2.4不良反應發生情況 觀察組不良反應發生率為13.9%，明顯低于對照組(60.0%)，差異有統計學意義(χ2=16.258,P=0.000)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況對比〔n(%)〕

3 討 論

現階段，臨床多采用口服、外貼等常規形式嗎啡鎮痛，關于鞘內注射嗎啡的效果研究并不多見。針對這一現狀，本研究將不同嗎啡給藥方式進行對比分析，結果顯示常規形式嗎啡鎮痛、持續鞘內注射嗎啡均可起到良好的鎮痛效果。嗎啡作為阿片類激動劑，能夠作用于大腦皮質痛覺區，起到強效鎮痛作用；同時對于呼吸中樞、咳嗽中樞均有抑制作用，可使膽道、輸尿管等平滑肌都呈現興奮作用，增加張力。藥理實驗發現，嗎啡能夠抑制傷害性感覺通路上行傳導，控制脊髓后角的外周痛覺沖動，從而對脊髓后角灰質內細胞活性進行選擇性抑制〔3〕。相比常規途徑嗎啡鎮痛，鞘內注射給藥能夠通過腦脊液將藥物直接作用于中腦導水管周圍灰質，起到緩解疼痛的效果，這與劉濤〔4〕研究結論相一致。嗎啡在體內分布受給藥劑量、給藥途徑等因素影響。劉洋〔5〕研究中，用高效液相色譜法(HPLC)對急性、慢性嗎啡染毒大鼠進行長期觀察，發現急性嗎啡染毒大鼠心肌、血液中嗎啡濃度明顯高于腦組織，而慢性染毒大鼠心肌、血液、腦組織濃度基本相同，證實給藥量、持續時間對嗎啡體內分布存在顯著影響。故本研究中，以鞘內和口服嗎啡用量比為1∶300換算為鞘內每天嗎啡用量，經證實能夠有效實現中樞性鎮痛作用，且持續給藥形式可使阿片受體長期保持激動狀態而產生代償性適應，維持長期鎮痛效果。

免疫學研究證實，腫瘤一旦在機體內形成、發展，機體免疫可能通過多種途徑參與抗癌的免疫效應〔6,7〕。國外一項報道認為，機體抗癌的免疫作用主要由細胞免疫所介導，T淋巴細胞、NK細胞在其中發揮著重要的作用〔8〕。早在上個世紀90年代，有學者發現嗎啡能夠使大鼠淋巴萎縮，CD4+/CD8+細胞比值、NK細胞活性下降，認為鎮痛能夠緩解患者生理痛苦，減輕因疼痛造成的免疫抑制〔9〕。本研究結果表明實施鞘內注射操作及打通皮下隧道埋入輸液壺，對患者而言是一種創傷，再加之嗎啡應用正處于測試階段，對部分患者鎮痛還不完善，也會對患者免疫功能造成影響。T3時觀察組T淋巴細胞、NK細胞百分比已基本恢復至術前水平，提示創傷逐步恢復，鞘內嗎啡鎮痛機制逐步穩定。T4、T5時兩組T淋巴細胞及NK細胞百分比對比差異顯著，究其原因，主要在于：①鞘內嗎啡用量僅需口服用量的1/300，可避免大量用藥造成免疫抑制；②鞘內嗎啡注射不但用藥劑量少，且持續均勻給藥，能直接作用于脊髓的阿片受體，阻斷疼痛信息傳導及激活內啡肽釋放，產生理想的鎮痛作用，從而最大程度減輕了疼痛所造成的免疫抑制。輔助性T淋巴細胞在機體對癌細胞的免疫學監視中起著重要作用，同時與癌細胞轉移、疾病復發明顯相關。其亞群中Th1細胞可分泌IL-2、IFN-γ,這兩種因子能夠增強NK細胞毒性，介導的細胞免疫應答在清除癌細胞及獲得記憶性細胞免疫中發揮著重要作用；Th2細胞分泌的IL-4、Th17細胞分泌的IL-17、調節性Th細胞分泌的IL-10，則有促進癌細胞生長的效果。一般情況下，Th1、Th2細胞處于相互抑制、相互轉化的平衡狀態，一旦失衡讓Th2細胞占據優勢，將會導致抗腫瘤免疫受到嚴重干擾。本研究結果顯示T2時觀察組IL-4、IL-17升高，T4、T5時緩慢下降；IL-10自T3起一直呈緩慢下降趨勢，而IL-2、IFN-γ在T4、T5時逐步上升，其發生原因與T淋巴細胞亞群變化相似，這主要手術應激反應相關，會導致患者神經-內分泌改變、炎癥及下丘腦-垂體腎上腺軸激活。另一方面也說明，持續鞘內注射嗎啡鎮痛后，能夠完善鎮痛及減少用藥劑量，不僅不會破壞機體免疫功能，還能夠使Th2向Th1偏移，改善重度癌性疼痛患者的免疫功能〔10〕。從安全性角度分析，觀察組用藥劑量減少，產生惡心嘔吐、便秘、尿潴留等不良反應的風險也會隨之降低，這與董克軍等〔11〕研究結果相吻合，均證實持續鞘內注射嗎啡鎮痛不會給患者身體帶來大幅度毒副作用，易受患者認可。