腦梗死患者腸道屏障功能與神經功能缺損程度的相關性

李蒙蒙 朱明肅 李軒 李紅閃 張唯 王佩

(1保定市第一中心醫院神經內三科，河北 保定 071000；2承德醫學院)

腦梗死以其高發病率、高致殘率、高致死率危害人類的健康。近些年來，隨著“腸道菌群-腸-腦軸”〔1〕的提出，使人們認識到腦與腸道之間可相互影響。腸道屏障是機體防御外部環境的基本防線之一，對保障機體內環境穩定有重要作用。腸道屏障功能受損會導致腸道通透性增加。Crapser等〔2〕研究發現，腦梗死小鼠模型腸道通透性增加，且在發病72 h與神經功能缺損嚴重程度呈正相關。目前腦與腸道之間的研究多為動物試驗模型，而臨床上關于腦梗死患者腸道屏障功能的研究較少，故該研究旨在探討腦梗死患者腸道屏障功能是否受損及其與神經功能缺損程度的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入130例在2017年12月1日至2018年7月1日期間就診于保定市第一中心醫院神經內科住院病房的腦梗死患者為腦卒中組。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》制定的缺血性腦卒中診斷標準〔3〕；②首次患腦梗死或既往腦梗死病史未遺留明顯后遺癥者；③發病時間≤72 h；④年齡18～80歲。排除標準：①合并顱內出血或嚴重頭部外傷的腦梗死患者；②合并急性或慢性感染性疾病、惡性腫瘤、嚴重自身免疫性疾病、嚴重精神疾病者；③合并心肺功能不全、肝腎功能障礙的患者；④臨床資料不完整者。腦卒中組130例，其中男72例，女58例，年齡42～80歲，平均(61.92±9.98)歲。對照組為同期保定市第一中心醫院體檢健康者52例，其中男32例，女20例，年齡48～78歲，平均(55.31±7.34)歲。兩組年齡、性別無統計學差異(均P>0.05)。本研究已通過保定市第一中心醫院醫學倫理委員會審批，入組研究對象均知情同意。

1.2二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(LAC)檢測 對照組空腹時抽取3 ml靜脈血，腦卒中組于入院次日清晨抽取3 ml空腹靜脈血，應用高速離心機(3 000 r/min，離心半徑7 cm)離心10 min。DAO、D-LAC試劑盒均購自上海海聯生物科技有限公司(上海)，均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血中濃度。

1.3神經功能缺損程度評分表(NIHSS) 此評分系美國國立衛生院神經功能缺損程度評分標準，在 0～3或0～2分間進行評分，認為NIHSS評分越高，神經功能缺損程度越嚴重。其評測項目包括意識水平、意識水平指令或提問、上肢運動、下肢運動、是否面癱、構音障礙、視野、凝視、語言、共濟失調、感覺、忽視癥等諸多方面。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗，t檢驗，Pearson 相關分析。

2 結 果

2.1兩組試驗指標間的比較 腦卒中組血DAO、D-LAC水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2腦卒中組DAO、D-LAC與NIHSS評分的相關性 腦卒中組DAO、D-LAC與NIHSS評分呈顯著正相關(r=0.311，P=0.000；r=0.224,P=0.010)。

表1 兩組組間血DAO、D-LAC指標的比較

3 討 論

Wang等〔4〕總結腸道與腦之間的雙向調劑系統可能涉及的通路有：①腦與腸道之間的神經解剖學通路；②神經內分泌(即下丘腦-垂體-腎上腺)軸通路；③腸道免疫系統(如腸道相關的T細胞亞群)；④腸道菌群代謝系統(菌體成分或分泌的諸多活性因子)；⑤腸道黏膜屏障和血腦屏障。這就為人們研究腸道與腦之間的聯系提供了理論基礎。

根據世界衛生組織的報告，腦血管意外是全球第二大死因和第三大致殘原因，其中腦梗死占全部腦血管事件的70%～80%〔5〕。與胃腸道并發癥相關的腦血管病患者往往效果不佳，可惡化神經功能甚至增加死亡率〔6〕。在臨床上，對于腦梗死患者，神經內科醫師很少去關注其腸道屏障功能。腸道屏障是機體防御外部環境的基本防線之一，對保障機體內環境穩定有重要作用。血DAO、D-LAC是反映腸道屏障功能的可靠指標〔7〕。DAO屬于一種細胞內酶，一般存在于人類和所有哺乳動物腸黏膜上皮細胞的細胞質中，具有高度的生物活性。正常情況下，DAO在血中的含量很少，而當腸道黏膜屏障功能受損時，黏膜上皮細胞釋放 DAO 增加，進入腸細胞間隙、血流，DAO大量入血而導致血中濃度增加，可較客觀地反映腸道屏障功能〔8〕。D-LAC是腸道固有細菌的代謝產物，腸道屏障受損使腸道通透性增加，導致腸道細菌產生的D-LAC透過受損的腸黏膜屏障大量進入血液循環，循環中D-LAC水平明顯升高，同時D-LAC在人體中幾乎不被代謝，故是臨床工作中檢測患者腸道屏障功能的良好指標〔9〕。本研究結果顯示腦梗死患者腸道屏障功能受損，腸道通透性增加，且其受損程度與腦梗死患者神經功能缺損評分呈正相關。這與Crapser等〔2〕動物試驗研究結果類似。

腦梗死患者腸道屏障功能受損可能與下列因素有關：①腦梗死降低了腸黏膜緊密連接蛋白Occludin表達，進而導致緊密連接的破壞，損傷了腸道屏障，增加了腸道通透性〔10〕。②微小核糖核酸(miRNA)是一類小型非編碼核糖核酸，參與機體的各種病理生理過程。mir-21-5p屬于miRNA的其中一員，Wu等〔11〕研究發現miR-21-5p在腦梗死患者血清中水平顯著升高。已經有研究發現mir-21-5p可通過上調表達鳥苷三磷酸腺苷二磷酸核糖基化因子(ARF)4，導致腸上皮通透性增加〔12〕。③Singh等〔13〕研究發現腦卒中可影響腸道菌群的構成。而腸道菌群失調時，機會致病菌可產生多種有害物質危害機體，如脂多糖。脂多糖是革蘭陰性菌的細胞壁成分，又稱內毒素，可通過介導Toll樣受體(TLR)4/MyD88信號轉導途徑影響腸上皮緊密連接，上調腸道通透性〔14〕。④缺血性腦組織和活化的小膠質細胞釋放損傷相關的分子模式(DAMPs) 和細胞因子，導致內皮細胞活化以表達黏附分子并從循環中募集炎癥和免疫細胞至腦卒中損傷部位。同時，DAMPs和細胞因子的釋放及迷走神經的激活誘導腸道運動障礙，腸道失調和腸道通透性增加等〔15〕。

Tascilar等〔16〕通過研究大腦中動脈腦梗死模型發現腦梗死后腸道菌群可移位至腸外器官(如肺)。腸道屏障功能受損為腸道微生物移位創造有利條件。腸道是主要的免疫器官，配備有最大的免疫細胞庫，占整個免疫系統的70%以上，移位的腸道微生物會刺激腸道相關淋巴組織，刺激免疫細胞亞群分化，促進炎癥反應的發生，最后加劇全身炎癥反應和多器官功能障礙〔17，18〕的可能。同時，亦可促進免疫細胞從腸道遷移至腦梗死損傷部位，加劇局部損傷。這或許可為腦梗死患者腸道屏障功能受損程度與神經功能缺損程度呈正相關提供線索。

本研究提示腦梗死患者腸道屏障功能障礙。腸道屏障功能受損時腸道通透性增加，可促進菌群移位、毒素入血，加重機體炎癥反應等，且腸道屏障功能障礙程度與神經功能缺損程度呈正相關。因此，對于腦梗死患者，神經內科醫師在臨床工作中積極關注其腸道屏障功能，尤其是重癥腦梗死患者。對于腦梗死與腸道屏障功能的聯系及與腸道的其他聯系知之甚少，仍有待繼續深入挖掘。