痛風關節炎的初探

李樂濛

摘?要：痛風（gout）是一種全球性的嚴重疾病，痛風發作時患者通常關節劇痛、無法行走;有臨床報告預計僅僅在中國，2020年將會有超過一億的痛風患者，而且痛風的發病率逐年升高并呈現出低齡化趨勢。痛風是由關節腔內尿酸鹽結晶沉積導致的一種非細菌性炎癥，而尿酸鹽結晶沉積是由嘌呤代謝紊亂誘導的高尿酸血癥引起的。鑒于目前中外關于痛風關節炎的綜述性論文還較少，嘗試從六個方面初探痛風關節炎，分別是：痛風的概念;痛風發生過程;痛風的病因;痛風的現有臨床治療手段;痛風的動物模型;總結與展望。結論可為醫學研究人員提供參考。

關鍵詞：骨關節炎;痛風;代謝紊亂;尿酸鹽沉積;高尿酸血癥

中圖分類號：F24?????文獻標識碼：A??????doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.17.059

1?痛風的概念

痛風是目前一種常見且難以治愈的關節炎疾病。嘌呤代謝紊亂所致的尿酸過多通常會引發痛風。痛風指當尿酸鹽結晶進入骨節腔，人體會出現炎癥，關節處產生紅腫，疼痛的現象（如圖1）。痛風的疼痛是間歇性的，在天氣較冷使血液流通不暢時疼痛會加劇。痛風患者也常出現皮下痛風石，甚至會出現關節畸形，需要手術治療。曾經多見于帝王的痛風如今因為人們飲食習慣的不健康越來越常見，其發病過程會導致腎臟受損，嚴重的會危及生命。

2?痛風的發生過程

如圖2所示，痛風的本質原因是高尿酸血癥。血尿酸的濃度升高有外部和內部兩種途徑，分別是從外部的日常嘌呤攝入和內部的內源性嘌呤合成，內源占80%，外源占20%。嘌呤代謝的過程是嘌呤在黃嘌呤氧化酶的催化下形成最終產物尿酸的過程。對于血尿酸濃度正常的人，大多數血尿酸會由腎臟和消化道排泄，保持血尿酸水平的平衡。當血尿酸水平過高時，因為人體無法排泄出多數血尿酸，所以會將血尿酸結晶排入關節腔，引發炎癥，進而引發痛風。

3?痛風的病因

高尿酸血癥究竟是如何在骨節腔形成結晶的呢？除了尿酸水平，體內的陽離子濃度，溫度，pH等因素變化時也會影響尿酸結晶。患有無癥狀性高尿酸血癥的人的關節處當處于干燥時，在其中會發生MSU（單鈉尿酸鹽）的沉積。在膠原蛋白，硫酸軟骨素等其他成核媒介物的作用下，MSU沉積會開始生長。在這段過程中，沉積的溶解會繼續高尿酸血癥，再重新形成沉積，以此往復。隨著沉積的生長，MSU沉積也會在組織中形成。

緊接著，巨噬細胞和MSU的相互作用啟動了痛風的炎癥過程。在早期，巨噬細胞通過與MSU反應分泌相關炎癥因子，比如TLR/NF-kB和NALP3炎癥信號通路。其中TLR/NF-kB是導致急性炎癥的主要因素，炎癥通路NALP3是激活Caspase-1的關鍵因素。急性痛風炎癥發作以后，炎癥趨化因子如TNF-a、IL-1β等開始大量分泌，從而使關節發生腫脹疼痛。以上過程如圖3所示。

4?痛風的現有臨床治療手段

現在臨床治療痛風的藥物主要是秋水仙堿和非甾體藥物。

秋水仙堿能夠減低白細胞的活動和吞噬作用，還能減少乳酸形成進而減少尿酸結晶，減少炎癥反應，達到止痛的目的，但它一般只能用于急性痛風。秋水仙堿的副作用巨大，具有劑量依賴的毒性，服用超過劑量時會出現中毒現象，包括消化道反應和對肝臟、腎臟的損害，嚴重時甚至會導致成年人的死亡。考慮到秋水仙堿的巨大副作用，美國食品藥品監督管理委員局已經基本叫停該藥物的使用。

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類不含甾體結構的抗炎藥物。它包括阿司匹林、布洛芬、頭孢等。NSAIDs 。這類藥物雖然結構上有差異，但都可以通過抑制前列腺素的合成來實現解熱、鎮痛、消炎的作用。對于痛風，NSAIDs通過抑制炎癥細胞的活性和分化，減少患者的疼痛。但NSAIDs的副作用也不容忽視：在治療劑量下，NSAIDs能導致肝臟的輕度受損，神經、泌尿和血液系統的異常。

臨床治療痛風主要有三種給藥方式：分別是口服給藥、經皮給藥和注射給藥。口服給藥是最常見和患者最容易接受的方式，但也有明顯缺點。因為藥物的副作用，給藥時往往是少量多次，口服藥物一般會導致病灶的用藥濃度不夠，同時患者也通常不能遵循醫囑按時服藥。經皮給藥也比較常見，主要是通過貼附在病痛位置達到治療效果。這種方式能讓局部的藥物濃度比較高，但由于皮膚的屏障作用，藥物進入體內也會有部分損耗。同時，貼附的皮膚如果有傷口等不良狀況，經皮給藥可能會造成感染，具有一定風險。注射給藥具有藥物利用率高的優點，但這種方式本身比較危險，在注射時需要完全的消毒并保證無氣泡進入血管，否則不潔針頭會導致艾滋病，空氣進入血液會導致器官衰竭。另外，在注射時會有疼痛，小孩和老人不易接受。

5?痛風的臨床研究模型

建立痛風的臨床研究模型是為了研究疾病的過程和痛風藥物的作用。目前的模型主要分為體外和體內兩種。

體外模型的建立主要是為了模擬病因和病狀。痛風的病因是嘌呤代謝紊亂引起的高尿酸血癥，這個過程由黃嘌呤氧化酶作為催化劑，反應方程式如下。所以，我們可以通過配制嘌呤底物溶液，加入黃嘌呤氧化酶的方式模擬痛風病因，再根據研究目的進行相應實驗。痛風的病狀是非細菌性炎癥，其中巨噬細胞分泌的炎癥因子是重要因素，所以我們需要建立模型，觀察巨噬細胞被激活后的狀態。我們可以通過注射革蘭氏陰性細菌細菌壁（LPS）來模擬非細菌性炎癥。在激活巨噬細胞后，再用Elisa試劑盒方法測試TNF-a、IL-1β的濃度，從而觀察炎癥因子的產生情況。

嘌呤+ 氧氣 + 水黃嘌呤氧化酶尿酸 + 過氧化氫

目前體內的痛風模型大多是通過直接注射MSU來模擬急性痛風。在注射對象，也就是實驗動物的選擇上，還存在著一定問題。小白鼠的基因與人最接近，但因為體型較小，不易完成關節處的實驗操作和觀察;兔子也是一個選擇，但兔子的關節常彎曲，且運動量較小，所以痛風發作時疼痛難忍，行走不便的現象很難觀察;關節與人體類似的動物還有狗，但以狗作為實驗對象價格昂貴，故一般沒有采用。總的來說，目前的痛風動物模型主要是建立在兔子身上。此外，我們知道痛風患者常常遭受著痛風反復發作的折磨，研究出治療痛風反復發作的方法是攻克痛風關鍵的一步。目前使用的注射MSU的方法只能模擬單次急性痛風，反復發作的模型尚還沒有很成熟的建立。我認為按照一定時間規律，多次注射MSU可以模擬部分痛風反復發作的情況。

6?總結與展望

本文通過查閱中外文獻資料，介紹了痛風的概念、發生過程、病因、現有的臨床治療手段、動物模型這五個方面的內容，可以給研究痛風相關的醫學工作者提供參考。總的來說，痛風作為常見但難治愈的疾病，是目前醫學界的一大難題;在臨床治療方面，僅有急性痛風可以予以治療，慢性痛風還不能根治，相關的模型也還未建立，痛風患者經受著病痛的煎熬。對于現有的模型，我認為應當讓模型原理盡量與人體形成痛風的原理相似，達到參考和實驗的目的。相信在不久的未來，慢性痛風也會被成功治愈。

參考文獻

[1]Choi H K，Mount D B，Reginato A M.Pathogenesis of gout[J].Annals of Internal Medicine，2005，143（7）：499-516.

[2]Dalbeth N.Mechanisms of inflammation in gout[J].Rheumatology，2005，44（9）：1090-1096.

[3]Nathalie B，Alexander S.Mechanisms of inflammation in gout[J].Arthritis Research & Therapy，2010，12（2）.

[4]肖穎，張思容，唐志宏，等.膝關節液pH值與痛風結晶的形成[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15（26）.