孕周35周以上無急性膽紅素腦病的同族免疫性溶血高膽紅素血癥新生兒選擇換血與繼續強光治療的效果分析

包 涵 陳 豪 龔小慧 裘 剛 魏 東

對于孕周35周以上無急性膽紅素腦病(ABE)的同族免疫性溶血高膽紅素血癥(IHH)新生兒行強光治療4～6 h后，血膽紅素(TSB)水平降至換血閾值(ETT)以下，但降低水平<34～51 μmol/L(2～3 mg/dL)時，我國2014年《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》(簡稱我國共識)[1]認為此時強光治療失敗應予換血，2004年美國兒科學會(AAP)《35周以上新生兒高膽紅素血癥的處理》(簡稱AAP指南)[2]則認為應繼續強光治療不予換血，兩者的差異導致臨床醫師對這類患兒的處理方式產生分歧。本研究通過比較孕周 35周以上無ABE的IHH新生兒強光治療6 h后TSB水平降至換血閾值以下但降低水平<34 μmol/L時選擇換血與繼續強光治療的效果，旨在為進一步探討此類患兒的換血指征提供依據，以期既能減少ABE或核黃疸的發生，又能減少不必要的換血治療，進而減少換血帶來的風險和經濟負擔。

1 對象與方法

1.1 研究對象和分組 回顧性分析2015年1月1日—2018年10月31日上海市兒童醫院新生兒科孕周35周以上的251例IHH新生兒的臨床資料：入院時TSB水平未達ETT者165例，給予強光治療后，其中13例的TSB水平不降反升，達到ETT后給予換血治療；入院時TSB水平高于ETT者86例，其中有ABE表現的2例完成換血準備后立即給予換血治療，余84例進行換血前準備的同時行強光治療(6 h后，16例TSB水平仍超過ETT，給予換血治療；6例TSB水平降至ETT，繼續強光治療；62例TSB水平降至ETT以下但降低水平<34 μmol/L，其中28例在換血準備后給予換血治療，34例進行換血準備但繼續強光治療的患兒中除2例反彈至ETT給予換血治療外均繼續強光治療)。排除標準：①非IHH；②入院時或住院過程中出現ABE臨床表現；③強光治療6 h后TSB水平仍高于或反彈至ETT而換血；④合并內分泌和代謝性疾病；⑤有缺氧缺血性腦病、顱內出血、顱內感染等神經系統疾病；⑥有永久性耳聾家族史，耳廓或外耳道畸形。最終共60例納入研究，將其分為換血組(28例)和非換血組(32例)。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準 ①ABE[1-3]：早期，肌張力減退，嗜睡，高調哭聲；中期，遲鈍，納差，激惹，肌張力增強，間斷頭后仰或角弓反張，尖叫，發熱；進展期，拒奶，昏迷，發熱，驚厥，呼吸暫停，持續間斷頭后仰或角弓反張，尖叫或哭不出。②核黃疸診斷標準[4]：出院后3～<4個月，肌張力異常和共濟失調等椎體外系表現、頭顱MRI異常、腦干聽覺誘發電位(BAEP)異常，同時具備以上3條者為核黃疸確診(certain)，具備包括第1條在內的2項為核黃疸可能(probable)，僅具備1項或達不到可能標準的為核黃疸疑似(possible)。③頭顱MRI異常：丘腦、基底節、小腦T1加權像高信號或T2加權像低信號為異常。④BAEP異常：潛伏期延長或Ⅲ、Ⅴ波波幅降低為異常。⑤新生兒神經行為評分(NBNA評分)異常：NBNA評分<35分為異常。⑥黃疸消退：降至強光治療閾值以下(TSB水平<50 μmol/L)持續48 h不反彈。

1.3 干預 兩組患兒均進行強光治療，并給予白蛋白和丙種球蛋白等處理，換血組患兒同時接受換血治療。每2或3 h檢測1次TSB水平直至其降至<50 μmol/L，后改為每4～6 h檢測1次經皮膽紅素水平。入院1～2周內完成頭顱MRI、BAEP檢查和NBNA評分；出院后3～<4個月，復查頭顱MRI和BAEP。

1.4 分析指標 比較兩組患兒入院時和強光治療6 h后的TSB水平，黃疸消退時間、日齡、體重、孕周，性別、母親分娩方式和是否首次懷孕分娩(G1P1)、溶血類型(ABO溶血/RH溶血)構成，MRI、BAEP、NBNA評分異常的發生率，核黃疸確診、可能、疑似的患兒比例，以及輸血或血制品不良反應的發生率。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 兩組間患兒性別、母親分娩方式和是否為G1P1、ABO溶血/RH溶血構成，日齡、體重、孕周，以及入院時和強光治療6 h后的TSB水平的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒的臨床資料比較

2.2 住院期間情況比較 換血組黃疸消退時間為(6.5±1.2) d，顯著短于非換血組的(9.5±1.8) d(P<0.01)。換血組首次BAEP異常的發生率為10.7%(3/28)，有低于非換血組37.5%(12/32)的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。換血組頭顱MRI異常、NBNA評分異常和輸血或血制品不良反應發生率分別為17.9%(5/28)、0和10.7%(3/28)，非換血組分別為34.4%(11/32)、9.4%(3/32)和3.1%(1/32)，兩組間的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。住院期間發生輸血或血制品不良反應的4例患者中，換血組3例，均為血小板減少；非換血組1例，為皮疹。

2.3 出院后復查情況比較 出院后3～<4個月復查，換血組和非換血組分別有2和5例失訪，失訪者均為住院期間首次MRI和BAEP正常者。換血組復查頭顱MRI和BAEP異常的發生率均為3.8%(1/26)，非換血組分別為18.5%(5/27)、14.8%(4/27)，兩組間的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。兩組均無核黃疸確診和可能病例；換血組核黃疸疑似患兒比例為7.7%(2/26)，有低于非換血組25.9%(7/27)的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)。

9例核黃疸疑似患兒中：換血組BAEP異常和MRI異常各1例，均為住院期間首次BAEP或MRI異常患兒；非換血組MRI異常3例，BAEP異常2例，MRI和BAEP同時異常2例，均為住院期間首次BAEP或MRI異常患兒。兩組均未發現住院期間首次BAEP或頭顱MRI正常而出院后3～<4個月復查異常的患兒，非換血組住院期間首次BAEP異常的12例患兒中，8例在出院后3～<4個月復查時恢復正常。

3 討 論

AAP指南[2]于2004年發布，是目前全世界普遍應用的高膽紅素血癥診療常規。2014年，參照AAP指南制定的我國共識發布。國外研究[5]發現，自AAP指南發布以來，新生兒ABE和核黃疸的發生明顯減少。但在我國，新生兒ABE和核黃疸并不少見，尤其是微小核黃疸仍時有發生[6]。2009年1—12月，我國33家醫院中的28家共報告348例新生兒ABE或核黃疸病例[6]。AAP指南指出，ETT以上ABE發生風險高，ETT以下ABE發生風險低[2]。在ABE早期和中期換血治療可以逆轉膽紅素腦損傷[3]，但早期ABE的癥狀有時很難識別，而且部分發生核黃疸的患兒早期并無ABE的表現[7-8]。然而，AAP指南或我國共識制定依據的ETT參考文獻有限，對于孕周35周以上、無ABE、經強光治療6 h后TSB水平降至ETT以下但降低水平<34 μmol/L的IHH新生兒，究竟是選擇繼續強光治療還是換血治療，AAP指南與我國共識并不完全一致，導致不同醫院甚至同一醫院的不同醫師對這類患兒的處理方式產生分歧，故有必要對這類特殊患兒的換血指征進行探討。

強光治療24 h可以使TSB水平降低30%～40%[9-15]，而換血2 h可使TSB水平降低50%[16]。本研究結果顯示，換血組黃疸消退時間顯著短于非換血組，證實換血治療可能更快地降低TSB水平。TSB水平迅速降低可縮短高膽紅素暴露時間，而ABE的發生可能與高膽紅素血癥暴露時間有關。因此，盡快降低TSB水平對防止ABE的發生可能有利。然而，在AAP指南發布前換血治療應用泛濫[17-19]，發布后換血治療明顯減少的同時ABE發生率也明顯降低[5,20-21]。因此，即便TSB水平超過ETT，但只要4～6 h強光治療后能夠降至ETT以下且無ABE的表現，繼續強光治療不予換血應該是一種合理選擇。

臨床上TSB水平>428 μmol/L的新生兒通常需行換血治療，而有研究[22]比較了140例TSB水平>425 μmol/L(130例425～510 μmol/L、10例>510 μmol/L，其中僅5例接受了換血治療)的新生兒與從106 627名新生兒中隨機選取的419名新生兒的神經發育情況發現，兩組幼兒2歲時在認知分數和神經系統檢查異常方面的差異并無統計學意義，提示這一范圍內的高膽紅素血癥與新生兒遠期神經發育不良無關。本研究結果顯示，兩組間NBNA評分異常發生率的差異無統計學意義，與以上研究結果類似。有研究[23]發現，只有TSB水平遠高于ETT(高出170 μmol/L以上)才與感覺神經性耳聾有關，TSB水平高出ETT不多(高出0～85 μmol/L)的患兒發生感覺神經性耳聾的風險小。本研究結果顯示，住院期間，換血組中首次BAEP異常的發生率為10.7%，有低于非換血組37.5%的趨勢，但差異無統計學意義。說明這類患者進行換血治療對于減少高膽紅素血癥發生后導致的近期聽力損害的效果并不優于繼續強光治療。本研究也有類似發現，非換血組住院期間首次BAEP異常的12例患兒中8例在出院后3～<4個月復查時恢復正常，且出院后3～<4個月復查BAEP異常的發生率與非換血組的差異無統計學意義，表明多數BAEP異常是暫時或可逆的，這類患者可能無需進行換血治療。本研究結果顯示，換血組核黃疸疑似患兒比例為7.7%，有低于非換血組25.9%的趨勢，但差異無統計學意義。說明對這類患兒行換血治療減少核黃疸發生的效果并不優于繼續行強光治療。Wu等[24]發現，核黃疸腦癱僅出現在同時具有2個危險因素且TSB水平在高出ETT 85 μmol/L以上的患兒，提示這類患兒可能無需行換血治療。

換血治療的目的是減少核黃疸和ABE的發生，但可能引發嚴重的并發癥[25]，如呼吸暫停、心動過緩、青紫、血栓、壞死性小腸結腸炎等輸血相關并發癥發生率為5%，輸血相關的病死率約為3/1 000[26]。本研究中的患兒均未發生上述不良反應，住院期間兩組間輸血或血制品不良反應發生率的差異無統計學意義，換血組3例不良反應均為血小板減少，非換血組1例為皮疹。

綜上所述，孕周35周以上無ABE的IHH新生兒換血準備過程中強光治療TSB水平降至ETT以下(降低水平<34 μmol/L)時，盡管換血治療可以縮短黃疸消退時間，但并不能明確其對減輕聽力損害和神經異常有確切作用，同時鑒于輸血的不良反應，應謹慎選擇換血治療。