斑螯酸鈉維生素B6輔助治療老年原發性肝癌動脈化療栓塞術的療效及對bFGF和VEGF水平的影響

李元明 李彬 別志欣 李曉光

(北京醫院 國家老年醫學中心腫瘤微創治療中心，北京 100730)

對于中晚期原發性肝癌患者，肝動脈化療栓塞術(TACE)是首選治療手段，將化療藥物通過肝動脈進行栓塞，阻斷腫瘤的供血動脈，使腫瘤組織局部缺血、缺氧，從而達到誘導腫瘤細胞壞死和凋亡的目的〔1，2〕。但是，TACE并不能使腫瘤病灶完全壞死，而且會導致堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)等生長因子活化，誘導新生血管生成，導致腫瘤的復發和轉移〔3〕。因此，對于接受TACE治療的原發性肝癌患者，如何進一步提高療效、減輕毒副反應，并降低bFGF、VEGF等生長因子水平具有重要臨床意義。斑螯酸鈉維生素B6是由斑螯酸鈉和維生素B6配制而成，具有直接抑制腫瘤細胞內DNA和RNA合成、降低腫瘤細胞環磷酸腺苷的磷酸二酯酶活性、改善細胞能量代謝、提高機體免疫力等多種作用，已經在消化道腫瘤中應用〔4〕。本研究探討斑螯酸鈉維生素B6輔助治療老年原發性肝癌TACE的療效及對bFGF和VEGF水平的影響，以期為原發性肝癌患者的臨床用藥提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1對象 選取2016年1月至2018年10月在北京醫院國家老年醫學中心接受治療的98例老年原發性肝癌患者作為研究對象，按照治療方案分為對照組42例和觀察組56例。患者均經病理學確診為原發性肝癌，且處于疾病的中晚期，年齡≥60歲；并排除急慢性感染、合并血液系統疾病、自身免疫系統疾病、存在相關藥物治療禁忌證、嚴重心、肺、腎功能不全、資料不全等患者。對照組男28例，女14例，年齡60～78歲，平均(65.9±8.3)歲；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期12例。觀察組男38例，女18例，年齡60～76歲，平均(66.3±8.2)歲；TNM分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期16例。兩組基線資料比較無統計學差異(P均>0.05)，均衡性好，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予TACE治療：經股動脈穿刺導管至肝動脈，然后行數字減影血管造影(DSA)檢查以充分了解肝臟內供血情況，由穿刺導管灌注奧沙利鉑80～100 mg+表阿霉素10～20 mg+5-氟尿嘧啶0.5～1.0 g，化療藥物的具體劑量由腫瘤病灶的實際大小、患者體表面積、腫瘤的血供情況等因素綜合決定，栓塞劑采用碘油。觀察組在對照組基礎上給予斑螯酸鈉維生素B6輔助治療，給藥方案：斑螯酸鈉維生素B6注射液30 ml+5%葡萄糖注射液 250 ml靜滴，1次/d，連續應用3 w。

1.3療效評價及觀察指標 療程結束后4 w，采用改良實體瘤療效評價標準(RECIST)進行原發性肝癌的近期療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和惡化(PD)，其中CR和PR病例均為近期治療有效。患者所有目標病灶的動脈期強化區域消失為CR；病灶強化區域的直徑至少減少30%為PR；介于PR和PD之間為SD；病灶強化區域的直徑至少增加20%，或者出現新病灶為PD。治療過程中，觀察比較兩組毒副反應發生情況。分別于治療前及治療后(療程結束時)抽取受試者靜脈血，分離血清，比較糖鏈抗原(CA)724、CA242、甲胎蛋白(AFP)及bFGF、VEGF水平。

1.4統計分析 采用SPSS19.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1近期療效比較 觀察組近期治療總有效率(87.5%，CR 19例，PR 30例，SD 5例，PD 2例)高于對照組(71.4%，CR 5例，PR 25例，SD 8例，PD 4例)，組間比較有統計學差異(χ2=3.97,P=0.04)。

2.2治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組血清CA724、CA242、AFP水平比較無統計學差異(P均>0.05)。治療后，兩組CA724、CA242、AFP水平均明顯降低(P均<0.05)；與對照組相比，觀察組上述指標水平降低更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.3毒副反應比較 治療過程中，觀察組胃腸道反應、骨髓抑制發生率明顯低于對照組(19.6% vs 45.2%，12.5% vs 28.6%，P均<0.05)，而觀察組與對照組手足綜合征、高血壓、皮疹發生率比較無統計學差異(30.4% vs 23.8%,21.4% vs 19.0%,16.1% vs 16.7%;P均>0.05)。

2.4治療前后bFGF、VEGF水平比較 治療前，兩組血清bFGF、VEGF水平比較無統計學差異(P均>0.05)。治療后，兩組上述指標水平明顯降低(P均<0.05)；與對照組相比，觀察組bFGF、VEGF水平降低更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

1)與治療前相比；2)與對照組治療后相比:P<0.05；下表同

表2 兩組治療前后bFGF、VEGF水平比較

3 討 論

臨床上，對于接受TACE治療的中晚期肝癌患者，常給予其他輔助治療，以達到提高療效、減少毒副反應的目的〔5～7〕。斑螯酸鈉維生素B6由斑螯酸鈉與維生素B6配制而成，其中斑螯酸鈉是斑螯酸與氫氧化鈉共熱時水解生成的產物，具有誘導腫瘤細胞凋亡、提高機體免疫力等作用〔8〕。在腫瘤治療過程中，動態觀察腫瘤標志物水平能夠反映治療的效果及疾病預后。CA724是一種黏蛋白樣高分子量糖蛋白，是一個非特異性腫瘤標志物，其水平能夠反映腫瘤組織的發生及分化程度等〔9〕。CA242是與腫瘤相關的唾液酸化的糖蛋白抗原決定簇，在診斷消化系統腫瘤方面具有一定的靈敏性和特異性，其水平的動態變化能夠反映腫瘤治療的效果〔10〕。AFP是原發性肝癌最常用的腫瘤標志物，其水平在原發性肝癌患者中顯著升高，且其動態變化在評估原發性肝癌療效方面具有較高的實用價值〔11〕。本研究結果表明斑螯酸鈉維生素B6輔助治療能夠進一步提高TACE治療老年原發性肝癌的近期療效，并減少毒副反應發生。分析原因，斑螯酸鈉具有直接殺死腫瘤細胞、抑制DNA、RNA代謝、控制緩解癌變發展和提高機體免疫力的作用；而維生素B6具有減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應的作用，從而能夠提高原發性肝癌的近期療效，減少毒副反應發生。研究顯示〔12〕，TACE治療可能促使bFGF、VEGF等生長因子活化，誘導腫瘤新生血管形成，導致腫瘤的復發和轉移。bFGF屬于成纖維細胞生長因子，是一種強有力的促血管生成劑，對腫瘤間質血管的新生和侵襲過程具有重要作用〔13,14〕。VEGF是體內作用最強、特異性最高的一種血管生長因子，主要通過選擇性作用于血管內皮細胞參與腫瘤血管新生過程，且與腫瘤的侵襲、轉移等生物學行為密切相關〔15,16〕。因此，在TACE治療同時抑制腫瘤血管形成，對原發性肝癌的治療具有積極臨床意義。本研究結果表明斑螯酸鈉維生素B6抑制腫瘤血管新生具有更明顯的優勢，這也可能是該藥物輔助治療提高原發性肝癌近期療效的一個重要作用機制。