胰島素強化治療對成人隱匿性自身免疫性糖尿病老年患者合并糖尿病痛性神經病變的療效

徐有偉

(青海紅十字醫院糖尿病科，青海 西寧 810000)

糖尿病周圍神經病變(DPN)為糖尿病的慢性并發癥，其中約40%～50%的DPN患者，出現神經病理性疼痛，即糖尿病痛性神經病變(PDN)〔1，2〕。目前有研究報道腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1和IL-6等炎性因子在神經病理性疼痛的發生發展中發揮重要作用〔3，4〕，或能成為反映病情的非特異性血清學指標。此外，目前國內外大量研究支持血糖控制不佳是PDN發生發展的主要原因〔5〕。因此，早期應用胰島素強化治療使患者血糖水平短期內盡量達到或接近正常水平，或有助于緩解部分PDN患者的癥狀。成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)好發于老年人群，主要是由于自身免疫細胞功能出現障礙引發的疾病，其臨床癥狀與2型糖尿病較為相似，但其發病機制明顯不同。臨床治療LADA多以胰島素強化治療為主且效果顯著。由于大多數老年人合并較多基礎疾病，所以對于PDN的診斷和治療容易造成誤診漏診。本研究旨在探討胰島素強化治療對老年LADA患者合并PDN的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年1月至2018年1月青海紅十字醫院內分泌科病房收治的LADA患者(年齡≥60歲)40例PDN患者，隨機分為治療組與對照組，每組20例。納入標準：LADA診斷標準如下〔6〕：①起病年齡大于60歲，且起病6個月內無酮癥發生；②發病時非肥胖；③伴甲狀腺或其他器官特異性自身抗體或自身免疫病；④連續3個月以上的血漿谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)檢測為陽性。DPN的診斷符合2009年中國醫師協會內分泌代謝醫師協會分會制定的DPN診斷標準。PDN的診斷參考 Ziegler〔7〕的標準。 排除標準：①嚴重的糖尿病微血管病變及大血管并發癥；②1個月內患有糖尿病急性并發癥；③嚴重心肺、肝腎功能不全；④其他內分泌疾病；⑤其他原因引起的周圍神經病變及疼痛。

1.2治療方法 治療組采用多次胰島素皮下注射強化治療或胰島素泵治療方案控制血糖。胰島素劑量根據患者病情因人而異。對照組給予口服降糖藥物控制血糖。治療組及對照組均要求盡量將血糖控制于理想范圍內(空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L)。治療時間為3 w，治療前后給予多倫多臨床評分系統(TCSS)，疼痛麻木的視覺模擬評分(VAS)，神經傳導速度檢測周圍神經功能損害程度，并采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)方法測定治療前后患者血清中細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。

1.3療效評定指標 ①TCSS及VAS評分系統；②肌電圖用于運動傳導速度(MNCV)和感覺傳導速度(SNCV)的測定。

1.4療效評價標準 無效：患者感覺異常無好轉，神經反射較前無改善，神經傳導速度無變化。有效：患者感覺異常有一定程度好轉，神經反射較前有所改善，SNCV、MNCV增加<5 m/s。顯效：患者感覺異常明顯好轉，神經反射明顯好轉，SNCV、MNCV較前增加≥5 m/s或恢復正常。總有效率=(有效+顯效)/總例數×100%。

1.5統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1治療前后兩組血糖控制情況 治療前后兩組空腹血糖及餐后2 h血糖均明顯下降(P<0.05)；治療后，治療組下降幅度較對照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組血糖控制情況

與治療前比較：1)P<0.05,與對照組比較：2)P<0.05，下表同

2.2治療前后兩組血清中IL-1β、IL-6及TNF-α水平的變化情況 治療前后兩組患者血清中IL-1β、IL-6及TNF-α均顯著下降(P<0.05)；治療后治療組下降幅度較對照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血清中IL-1、IL-6及TNF-α水平

2.3治療前后兩組TCSS、VAS評分 治療前后兩組患者TCSS、VAS評分均顯著下降(P<0.05)；治療后治療組下降幅度較對照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4治療前后兩組神經傳導速度 治療后兩組患者正中神經、腓總神經的MNCV和SNCV均明顯增高(P<0.05)；治療后治療組增高幅度較對照組更大(P<0.05)；多次注射組與胰島素泵組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后TCSS及VAS評分分)

2.5兩組臨床療效比較 治療后治療組總有效明顯優于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較〔n(%),n=20〕

與對照組比較：1)P<0.05

3 討 論

LADA的病程存在兩個臨床階段，即非胰島素依賴和胰島素依賴階段，而診斷和治療的重點在于前者這一階段，治療的目的為減少胰島自身免疫損害、盡可能保留殘存的β細胞功能，延緩胰島素依賴階段的出現。目前較為公認的治療LADA的措施包括：①避免使用磺脲類等刺激胰島素分泌的藥物；②早期使用胰島素；③嚴格控制血糖，使之保持在滿意范圍；④嘗試使用副作用較小，可促進胰島功能恢復的藥物。而老年LADA患者的疾病特點為，由于各種生理及病理性因素造成對胰島素不敏感，血糖持續高升，進而對胰島β細胞功能造成嚴重損傷。目前國內已有多項臨床研究表明早期應用胰島素治療可以減輕LADA患者機體內胰島β細胞的負擔，延緩胰島β細胞的損傷進展〔8～10〕。胰島素強化治療是目前臨床上得到廣泛認可并普遍應用于實踐的糖尿病治療方法，它是指在飲食和運動治療的基礎上，通過每日多次注射胰島素，或使用胰島素泵，從而使血糖得到滿意的控制，延緩胰島β細胞功能的衰竭。

目前普遍認為，在長期高血糖影響下會引起神經組織和神經細胞缺血缺氧，而神經細胞損傷產生的有害物質進一步反之加重這些過程，形成惡性循環，最終導致DPN的發生發展〔11～13〕。而在PDN的發病機制中，某些生物活性物質的變化也發揮著重要的作用〔14〕。流行病學研究顯示糖尿病并發DPN的風險開始于糖耐量異常，空腹血糖受損等糖尿病早期階段，但是老年人由于其特殊的生理及病理特點，糖尿病癥狀隱匿，常常造成漏診與誤診〔15〕。

胰島素具有的多種功能，如營養神經、刺激軸突生長、參與外周神經再生、控制細胞核因子表達和相關的炎癥反應等可能在DPN的發病過程中起重要作用〔16～18〕。而這一點與LADA患者的治療策略不謀而合。已經有研究報道炎性細胞因子在PDN的發生發展中發揮重要作用〔19，20〕，它們的級聯反應最終在自發性疼痛或異常性疼痛的發生和維持中發揮關鍵作用。本研究提示它們可能參與了PDN的發病機制或能成為反映病情的非特異性血清學指標。

此外，本研究發現采用胰島素強化治療方案控制血糖的老年LADA伴PDN患者，不僅得到較好的血糖控制，而且還能更好地改善患者的臨床癥狀，降低血清中炎性因子的水平，具有較好的臨床療效，具有“雙重”的獲益。此外，值得注意的是，采用多次注射與胰島素泵強化降糖的患者，在治療后兩組的臨床療效并無明顯差異，說明二者強化治療的方式均適用于臨床。

綜上，使用胰島素泵或多次注射胰島素降糖的治療組的臨床療效較口服降糖藥物的對照組明顯提高。因此認為在常規治療基礎上，對于老年LADA且合并PDN的患者，若采用胰島素強化治療，或能取得更好的臨床效果。