氟尿嘧啶類藥物治療結(jié)直腸癌所致心臟毒性的臨床分析

梁秀群 沈永奇（通訊作者） 黃慧祥 韋莉 楊建芬

（1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院心電功能科 廣西 柳州 545007）

（2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科 廣西 柳州 545007）

化療相關(guān)心臟毒性指某些化療藥物對患者心肌或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性作用。最常見的可引起心臟毒性的化療藥物是蒽環(huán)類，其次是5-氟尿嘧啶(5-flurouracil，5-FU)類[1-2]。結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）發(fā)病率在我國所有腫瘤中男性占第5位，女性占第4位，死亡率占第5位，發(fā)病率逐年上升[3]。化療是CRC常用治療方法之一，目前國際上常用的用于治療CRC的一線化療方案均含有5-FU類藥物。為更好防治5-FU類藥物對CRC患者的心臟毒性，我們對7個腫瘤中心采用含5-FU類方案治療CRC所致的心臟毒性進行分析，報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2015年7月—2018年6月來自廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳鐵中心醫(yī)院、廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、貴陽中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院、廣西融水縣人民醫(yī)院、廣西柳州市柳江區(qū)人民醫(yī)院、廣西平南縣第二人民醫(yī)院7個腫瘤中心共179例CRC患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并接受了含5-FU類藥物方案化療。男性111例，女性68例；中位年齡54.4±18.2歲；臨床分期Ⅱ期38例，Ⅲ期76例，Ⅳ期65例；有心臟病史12例，無心臟病史167例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①病理學(xué)證實為CRC且需接受化療但既往未施行過化療者；②年齡18～75歲；③體能、心臟功能、肝腎功能、血常規(guī)達到化療要求；④患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 用藥方案

（1）FOLFOX6方案：奧沙利鉑 100mg/m2，靜脈滴注2h，d1；亞葉酸鈣 400mg/m2，靜脈滴注 2h，d1；5-FU 400mg/m2，靜脈滴注2h，繼以2400mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46h，14天為1周期，至少完成3周期。

（2）CapeOX方案：奧沙利鉑 130mg/m2，靜脈滴注2h，d1；卡培他濱片900mg/m2，口服，2次/天，d1-14。21天為1周期。至少完成2周期。

（3）卡培他濱單藥：卡培他濱片1250mg/m2，口服，2次/天，d1-14。21天為1周期。至少完成2周期。

1.4 心臟毒性評價

治療前對患者進行心電圖（ECG）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和心肌酶檢查，所有患者指標(biāo)需基本正常。每周期化療結(jié)束后均復(fù)查以上指標(biāo)。心臟毒性按NCI標(biāo)準(zhǔn)[4]分為0～Ⅳ級。0級指正常；Ⅰ級指輕微、無癥狀、不需治療；Ⅱ級指輕度、多不需治療或不需住院治療；Ⅲ指有一定癥狀，必需治療；Ⅳ級指嚴(yán)重、甚至有生命危險。隨訪時間為化療結(jié)束后1個月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2.結(jié)果

2.1 ECG、LVEF、心肌酶變化情況

179例患者中可評價154例，對心臟毒性主要表現(xiàn)為：ECG異常發(fā)生率和心肌酶升高，且隨著化療周期的增加而升高；LVEF減低隨著化療周期的增加而降低，且所有發(fā)生LVEF減低和心肌酶升高的病例均出現(xiàn)了ECG異常。這三項指標(biāo)異常主要發(fā)生在化療3個周期后，其發(fā)生率隨著化療周期的增加而增加。見表。

表 含5-FU類藥物方案治療CRC所致心臟毒性指標(biāo)變化 [n（%）]

2.2 心電圖異常的主要表現(xiàn)、心臟毒性的臨床診斷和嚴(yán)重程度

ECG的異常表現(xiàn)為ST-T改變(39例，25.3%）、心律失常（36例，23.4%）、QT間期延長（24例，15.6%）和其他（11例，7.1%），其中多數(shù)患者表現(xiàn)為多種ECG異常同時出現(xiàn)。心臟毒性在臨床上表現(xiàn)為不同的疾病，包括心肌缺血（39例，25.3%）、心律失常（36例，23.4%）、冠心?。?2例，7.8%）、心力衰竭（7例，4.5%）、心肌炎（3例，1.9%）和心包炎（1例，0.6%）。在嚴(yán)重程度上，心臟毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ級（27例，17.5%）和Ⅱ級（18例，11.7%），Ⅲ級（9例，5.8%）和Ⅳ級（1例，0.6%）少見。

3.討論

5-FU類藥物包括5-FU、卡培他濱、替吉奧、替加氟等，廣泛用于上皮來源的惡性腫瘤（如消化道腫瘤、頭頸部腫瘤等），卡培他濱、替吉奧和替加氟需均在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU而起抗腫瘤作用。心臟毒性是5-FU最常見的毒副反應(yīng)，是化療引起的心臟毒性第二常見原因，僅次于蒽環(huán)類藥物。5-FU是CRC化療的基礎(chǔ)藥物，目前用于治療CRC最常用的一線化療方案為FOLFOX6、CapeOX或單藥卡培他濱方案，這些方案均含有5-FU類藥物。

5-FU類藥物所致的心臟毒性發(fā)生率，不同研究報道的結(jié)果并不完全一致。據(jù)報道[5-7]，癌癥患者接受5-FU治療者發(fā)生心電圖異常改變達16%～50%，主要表現(xiàn)為心律失常、ST-T改變，甚至有報道68%～88%的患者心電圖有特征性缺血性改變，38%的患者有心律不齊或心臟傳導(dǎo)異常，但在5-FU相關(guān)性心臟毒性發(fā)作期間，血清心肌酶水平通常正常。本結(jié)果提示，含5-FU類藥物方案治療CRC，所有產(chǎn)生心臟毒性的患者，均出現(xiàn)心電圖異常，其中以ST-T改變和心律失常為主，發(fā)生率分別為25.3%和23.4%，主要引起或誘發(fā)心肌缺血及心律失常，嚴(yán)重者引起心力衰竭；而LVEF下降及心肌酶升高發(fā)生率較少，說明可以使用心電圖監(jiān)測5-FU所致的心臟毒性。在嚴(yán)重程度方面，5-FU所致的心臟毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ級和Ⅱ級，Ⅲ、Ⅳ級少見。這些結(jié)果與相關(guān)報道基本一致，但與蒽環(huán)類藥物主要引起心肌炎和心力衰竭明顯不同（以心肌酶升高和LVEF減低為主）[8]。有研究報道5-FU所致的心臟毒性，多數(shù)出現(xiàn)于5-FU治療第1個周期或治療開始后不久[9]，本結(jié)果提示，含5-FU類藥物方案治療中晚期HCC所致心臟毒性主要發(fā)生在3個化療周期后，隨著化療次數(shù)增加，心臟毒性發(fā)生率也有所增加，可能與5-FU累積量有關(guān)，與有關(guān)報道不一致，原因尚不清楚，可能與東西方人種差異有關(guān)。

有關(guān)5-FU相關(guān)性心臟毒性的發(fā)生機制目前獲得廣泛認(rèn)同的是冠狀動脈痙攣[10]，5-FU類藥物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣、促凝及動脈血栓形成等從而誘發(fā)心肌缺血、梗死，可能與劑量、給藥時序和途徑有關(guān)。

綜上所述，5-FU對CRC化療所致的心臟毒性發(fā)生率較高，但以輕度為主，在所致心臟毒性中，以心電圖異常為主。因此在采用含5-FU類藥物的方案治療CRC時，應(yīng)加強心電圖監(jiān)測以便及早發(fā)現(xiàn)并防治可能發(fā)生的心臟毒性。