棕櫚酸帕利哌酮合成工藝優化

李凌光，李總領，孫 健，楊富強，鄭志衛

（1.浙江海正藥業股份有限公司，浙江 臺州 318000；2.浙江博美生物技術有限公司，浙江 嘉興 314000）

1 研究背景

棕櫚酸帕利哌酮在體內水解為帕利哌酮，是利培酮的主要代謝產物。本品作為多巴胺2型（D2）和 5-羥色胺 2 型（5HT2A）受體拮抗劑，在安全性和耐藥性等方面均優于傳統藥物奧氮平，同時更少發生代謝障礙，因此具有良好的開發前景。制備帕利哌酮的合成方法有多種，但都會產生特定雜質從而影響帕利哌酮的純度，并增加生產工藝中純化難度。

目前合成棕櫚酸帕利哌酮方法主要有以下幾種：

方法一：以棕櫚酰氯為底物。該方法中，棕櫚酰氯為油狀液體有強烈刺激性氣味，且價格較貴，且用到了相轉移催化劑，同時工藝操作相對復雜，收率偏低，成本較高。 也有以棕櫚酰氯為底物，避免采用相轉移催化劑而采用不同的堿作催化劑的方法（圖1）。其中，采用氫化鈉作堿的需要氮氣保護，0℃反應，氫化鈉在使用過程中容易產生危險，且收率較低只有53%。采用叔丁醇鈉作堿的收率也較低，不推薦該工藝。

方法二：以棕櫚酸酐為底物。該工藝雖然文獻報道產物的純度和收率均較好，但采用了價格昂貴的棕櫚酸酐為原料，使得工藝成本大大提高，不適合工業化生產（圖2）。

圖2

方法三：以棕櫚酸為底物（圖3）。該法采用了價格較便宜的棕櫚酸為原料，加入苯甲酰氯參與反應時（Example 6），純度：95%，收率 80%；加入特戊酰氯參與反應時 （Example 7），純度：97.5%，收率80%；加入乙酰氯參與反應時（Example 8），純度：29.2%；加入亞硫酰氯參與反應時（Example 9），純度：44.1%。對比四種酰氯的工藝，乙酰氯、亞硫酰氯產物收率偏低，而特戊酰氯價格較貴，同時具有惡臭，在工業上使用較少。苯甲酰氯是一種工業中常用的試劑，且價格便宜，同時產物純度和收率均比較好，可嘗試選用該工藝優化，并放大至工業化生產。

圖3

2 實驗部分

2.1 工藝路線的選定

結合企業生產實際因素，棕櫚酸酐價格較高，且市場上難以購得工業級別的，試劑級的成本太高，不便于工業生產；棕櫚酰氯為油狀液體有強烈刺激性氣味，不穩定，同時工藝操作相對復雜，收率偏低，成本較高。而棕櫚酸價格便宜，性質穩定，且生產工藝簡單，常溫反應，收率和純度都較理想，經過前期實驗小試探索與優化，確定如圖4的合成路線。

圖4

2.2 投料配比

見表1。

表1 投料配比

2.3 實驗過程

苯甲酰氯四氫呋喃溶液的配置：向配置桶中加入2.1 g苯甲酰氯和5 mL四氫呋喃①攪拌均勻，密封備用。向300 mL四口反應瓶中依次加入5 g P4，3.6 g 棕櫚酸，0.36 g 4-二甲氨基吡啶，50 g四氫呋喃②和2.4 g三乙胺，升溫至20℃～30℃攪拌30 min，然后開始滴加苯甲酰氯四氫呋喃溶液，控制溫度 20 ℃～30 ℃，（0.5～1 h）滴加完畢。于20℃～30℃反應3.5 h取樣檢測 （當P4≤8.0%時結束反應）。反應完畢后加入50 g飲用水①，在10℃～20℃下攪拌3～4 h，抽濾，濾餅依次用20 g飲用水②淋洗得PP粗品。

向300 mL反應釜中加入200 mL無水乙醇①，加入PP粗品，升溫至60℃～70℃攪拌溶解，再緩慢降溫至10℃～20℃攪拌3～4 h，過濾，用50 mL冰冷卻的無水乙醇②淋洗，濾餅在（35～45）℃、真空度≤-0.085 MPa條件下干燥8～15 h，得棕櫚酸帕利哌酮成品約4.5～5.5 g，摩爾收率60%～70%。

2.4 工藝優化與控制

通過液相數據對照，加大棕櫚酸的投料量能稍微促使原料的反應，并且提高反應收率，產物純度相差不大，確定使用1.2 mol／L棕櫚酸，1.3 mol／L苯甲酰氯這一投料比例進行反應。

表2 不同配比實驗結果匯總表

此外，通過小試優化發現各種結晶溶劑對原料和帕利哌酮苯甲酸酯都有較好的去除效果，尤其是乙醇、DMF和丙酮、乙酸乙酯；乙酸乙酯和丙酮對帕利哌酮十四酸酯有一定效果；乙酸乙酯，THF，甲苯對帕利哌酮十八酸酯的去除效果相對較好（見表 3）。

所以目前確定的工藝是通過環己烷兩次結晶棕櫚酸，使帕利哌酮十四酸酯和帕利哌酮十八酸酯盡量達到質量要求，再通過優選的乙醇或乙酸乙酯結晶將帕利哌酮苯甲酸酯控制在標準以內。

表3 不同結果方法匯總表

3 結論

文獻報導使用 1 mol／L 棕櫚酸，0.7 mol／L 的苯甲酰氯參與反應，我們通過優化，把棕櫚酸的用量提高到1.1 mol／L，苯甲酰氯相應的提高到1.2 mol／L，這樣使原料帕潘立酮能更徹底的反應完全，同時降低了后處理結晶除雜的難度。另一方面，通過優化產品結晶條件，使產品收率和純度都能嚴格控制在穩定大量生產的水平。質量控制的簡易穩定使得本方法相較傳統合成純化路線更經濟環保，相信對于棕櫚酸帕利哌酮的規模化生產應用有著積極意義。