耳穴壓豆聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛２８例臨床觀察

黃智峰 雷金娣 吳松

【摘要】目的：觀察耳穴壓豆聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床療效。方法：選取53例經(jīng)確診去勢(shì)抵抗性前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，隨機(jī)分為對(duì)照組25例和觀察組28例，觀察組采用耳穴壓豆聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，對(duì)照組單純采用唑來(lái)膦酸治療。評(píng)價(jià)兩組患者治療前后骨痛緩解評(píng)分（VAS）和生活質(zhì)量PROSQOLI評(píng)分。結(jié)果：兩組患者治療后生活質(zhì)量指標(biāo)評(píng)分高于治療前（P<0.05），而且觀察組評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者疼痛評(píng)分較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組骨痛的緩解程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組骨痛緩解所需時(shí)間及療效的維持優(yōu)于對(duì)照組，差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：耳穴壓豆聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，可有效緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛并提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】前列腺癌;骨轉(zhuǎn)移疼痛;耳穴;唑來(lái)膦酸

【中圖分類號(hào)】R737.25【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）1-0092-04

Abstract：ObjectiveToobserveefficacyofauricularpointstickingcombinedwithZoledronicacidinthetreatmentofcastrate-resistantprostatecancerwithbonemetastasis.MethodsAtotalof53casesofcastrate-resistantprostatecancerwithbonemetastasiswererandomlydividedintotwogroups.Thepatients（28Cases）inobservationgroupreceivedauricularpointstickingcombinedwithZoledronicacid，while25patientsinthecontrolgrouphadZoledronicacidonly.Beforeandaftertreatment，PROSQOLIscores（qualityoflife）andpainreliefscores（VAS）wereobservedinthetwogroups.ResultsMorescoresinthequalityoflifewerehigherinthetwogroupsaftertreatment（P<0.05），andmoreimprovedqualityoflifewashigherintheobservationgroupthaninthecontrolgroup（P<0.05）.Thebone-painreliefratewashigherintheobservationgroupthaninthecontrolgroup（P<0.05），anditspentlesstimeonrelievebone-painintheobservationgroupthaninthecontrolgroup（P<0.05）.ConclusionAuricularpointstickingcombinedwithZoledronicacid，canachievebetterpainreliefeffectandhigherlevelqualityoflife，canbeusedinthetreatmentofcastrate-resistantprostatecancerwithbonemetastasis.

Keywords：ProstateCancer;BoneMetastasis;AuricularPointSticking;ZoledronicAcid

前列腺癌是國(guó)內(nèi)近年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)較快的男性惡性腫瘤。2012年一份涉及多個(gè)國(guó)家的調(diào)查報(bào)告顯示，中國(guó)正成為前列腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，近20年來(lái)中國(guó)的前列腺癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)高達(dá)13.4%，并且有進(jìn)一步增加的趨勢(shì)[1]。國(guó)內(nèi)由于民眾缺乏保健意識(shí)，加上篩查工作滯后，許多患者初次診斷前列腺癌時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，此時(shí)內(nèi)分泌治療作為激素依賴型前列腺癌的一線治療，往往只能維持14～30個(gè)月，幾乎所有患者最終會(huì)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastaticCastration-ResistantProstateCancer，mCRPC）[2]。前列腺癌進(jìn)入晚期階段，骨轉(zhuǎn)移病灶疼痛劇烈，并且容易發(fā)生病理性骨折，對(duì)患者及其家屬造成巨大折磨[3]。國(guó)內(nèi)指南建議雙膦酸磷酸鹽作為多種骨轉(zhuǎn)移的一線用藥，能有效治療骨破壞，緩解骨痛，預(yù)防和推遲骨相關(guān)事件的發(fā)生[4]。我院對(duì)53例合并骨轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者采用中醫(yī)耳穴壓豆聯(lián)合靜脈滴注唑來(lái)膦酸治療，有效緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛并提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2017年12月泌尿外科收治的mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者53例，隨機(jī)分為對(duì)照組25例及觀察組28例。對(duì)照組年齡61～82歲，平均年齡（72.4±14.8）歲;確診mCRPC骨轉(zhuǎn)移3～8個(gè)月，平均病程（4.0±1.4）個(gè)月;血清PSA20～115ng/mL，平均值（56.3±14.1）ng/mL。觀察組年齡59～81歲，平均年齡（71.7±15.5）歲;確診mCRPC骨轉(zhuǎn)移3～23個(gè)月，平均病程（5.2±1.4）個(gè)月;血清PSA15～116ng/mL，平均值（53.4±7.0）ng/mL。兩組年齡、血清PSA、病程、一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》中關(guān)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的定義：經(jīng)前列腺穿刺活檢病理確診，經(jīng)過(guò)初次持續(xù)激素剝奪治療（ADT）后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌，同時(shí)具備以下條件：①血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平（<50g/dL或<1.7nmol/L）;②每隔1周，連續(xù)3次PSA上升，比最低值升高50%以上;③X線檢查或CT檢查或全身骨掃描示存在骨轉(zhuǎn)移病灶[4]。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般情況尚可，預(yù)期壽命大于3個(gè)月，意識(shí)清醒，能對(duì)自身的疼痛不適清楚表達(dá)，同意參加本研究;②既往未行骨轉(zhuǎn)移灶放射治療，未使用過(guò)雙磷酸鹽;③肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)不清，不能正常表達(dá)，病情嚴(yán)重，生命體征不穩(wěn)定，合并有嚴(yán)重的心肺功能低下或肝腎功能損害，過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)雙膦酸磷酸鹽過(guò)敏者。

1.4治療方法在維持基本治療（營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥治療）的基礎(chǔ)上，對(duì)照組單純用唑來(lái)膦酸（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥;批號(hào)：30150828）治療，4mg唑來(lái)膦酸+100mL0.9%生理鹽水靜滴，15min/次，每4周重復(fù)1次，共治療8周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用耳穴壓豆。采用中醫(yī)耳穴壓豆法，王不留行籽耳貼。參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T13734-92耳穴名稱和部位》耳穴取穴[5]。在一側(cè)耳廓取以下基本穴位：神門(mén)、交感、皮質(zhì)下（神門(mén)：三角窩內(nèi)，對(duì)耳輪上下角分叉處稍上方;交感：對(duì)耳輪下角末端與耳輪交界處;皮質(zhì)下：在對(duì)耳屏內(nèi)側(cè)面下1/2），再根據(jù)骨轉(zhuǎn)移部位增加腰骶椎、胸椎、頸椎、髖、膝、踝等穴位。用耳穴探針按壓耳穴找出最敏感的痛點(diǎn)作為治療的穴位。選定穴位后，局部用75%酒精消毒耳廓、待干，將生王不留行籽用膠布以壓丸法壓貼在選用的耳穴上。每次貼壓一側(cè)耳穴，兩耳輪換，每周一、四更換耳貼，持續(xù)治療8周。按壓方法：拇指放于耳廓背部，食指置于耳廓內(nèi)側(cè)已壓丸的耳穴處，拇指食指對(duì)捏按壓，用力由輕到重，每次每穴按壓一分鐘，每4小時(shí)一次，得氣時(shí)會(huì)出現(xiàn)酸、麻、脹感。注意事項(xiàng)：按壓前修剪過(guò)長(zhǎng)指甲，防指甲損傷耳朵;洗臉、沐浴時(shí)注意不要弄濕耳廓皮膚，耳貼濕水脫落時(shí)應(yīng)及時(shí)更換;發(fā)現(xiàn)耳穴局部紅腫、起皮疹、瘙癢、或破損，應(yīng)立即停止壓豆。

1.5觀察指標(biāo)本研究以視覺(jué)模擬評(píng)分法（VisualAnalogueScale/Score，簡(jiǎn)稱VAS）作為骨痛評(píng)分，以0～10分評(píng)估疼痛程度，0分表示無(wú)痛，隨著疼痛加重分值逐步增加，10分表示劇痛難忍，記錄患者在治療前、治療后2周、4周、6周、8周的VAS疼痛評(píng)分。以生活質(zhì)量評(píng)分量表（TheProstateCancerSpecificQualityofLifeInstrumentPROSQOLI）作為生活質(zhì)量評(píng)分，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。生活質(zhì)量評(píng)分量表（PROSQOLI量表）把體力、疼痛、疲勞程度、食欲、家庭/婚姻關(guān)系、便秘情況、情緒、排便情況以及總體感覺(jué)等以分值形式進(jìn)行量化，分值越高提示情況越好，單項(xiàng)滿分為100分，通過(guò)PROSQOLI量表可以客觀反映去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的病情對(duì)其生活質(zhì)量的影響[6]，記錄兩組患者于治療前、治療后的PROSQOLI評(píng)分。同時(shí)監(jiān)測(cè)兩組治療前后肝腎功能、血常規(guī)以及不良反應(yīng)情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后疼痛評(píng)分比較觀察組與對(duì)照組在治療后較治療前疼痛評(píng)分均有下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組對(duì)骨痛的緩解程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組疼痛評(píng)分下降速度比對(duì)照組更快，在治療2周后迅速下降至（2.82±1.36），而且在隨后治療中保持低值，提示骨痛緩解所需時(shí)間及療效的維持，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較觀察組和治療組在治療后生活質(zhì)量多項(xiàng)指標(biāo)（包括疼痛、體力、疲勞程度、食欲、情緒、排尿情況及總體感覺(jué)）量化評(píng)分明顯高于治療前（P<0.05）;而且在疼痛、食欲、情緒及總體感覺(jué)方面觀察組評(píng)分明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng)兩組治療前后肝腎功能均正常，未發(fā)生肝腎功能損害情況。未發(fā)生低血鈣、抽搐、血細(xì)胞減少、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

3討論近年來(lái)我國(guó)前列腺癌病例明顯增加，新發(fā)病例增幅明顯，持續(xù)增長(zhǎng)的發(fā)病率使病人量空前增加，而且這種發(fā)病趨勢(shì)正從城市向農(nóng)村蔓延，目前已成為老年男性泌尿生殖系腫瘤的第一位[7]。由于早期前列腺癌無(wú)特異癥狀體征，加上篩查不足，多數(shù)患者被確診時(shí)已失去了根治性治療的機(jī)會(huì)，內(nèi)分泌治療作為激素敏感型前列腺癌一線治療方案維持有效時(shí)間一般不超過(guò)30個(gè)月，幾乎所有患者最后會(huì)進(jìn)入去勢(shì)抵抗前列腺癌（castration-resistantprostatecancer，CRPC）階段[8]，約90%去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）患者有骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)[9]，CRPC合并骨轉(zhuǎn)移及/或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌，病情迅速惡化，中位生存期不足20個(gè)月。

mCRPC作為前列腺癌病程的終末階段，患者盡管多數(shù)沒(méi)有治愈希望，但骨痛對(duì)患者的生存質(zhì)量影響巨大，晚期前列腺癌患者最常見(jiàn)也是最痛苦的并發(fā)癥是骨痛，特點(diǎn)可以為持續(xù)性的也可是間斷性的，可為固定的也可為遷移性的，疼痛多在活動(dòng)或支撐時(shí)加重。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨痛的直接原因之一可能是病灶處成骨和溶骨作用的PEG1和PEG2分泌增加，也可能為轉(zhuǎn)移腫瘤引起的骨骼腫脹或腫瘤骨膜刺激[10]。

《2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》建議：目前對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，綜合性治療，治療方法主要包括：針對(duì)原前列腺癌的系統(tǒng)內(nèi)科治療（又分為內(nèi)分泌治療、化療、分子靶向治療和免疫治療）、雙膦酸鹽類藥物治療、放療、外科治療、疼痛治療[4]。唑來(lái)磷酸是第3代雙膦酸鹽類藥物，是目前常用的抗骨轉(zhuǎn)移藥物，可抑制破骨細(xì)胞的活性，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)。強(qiáng)效雙磷酸鹽制劑——唑來(lái)膦酸作為骨靶向治療藥物，可降低多種類型腫瘤發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的風(fēng)險(xiǎn)或延遲其進(jìn)展[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前列腺癌屬中醫(yī)學(xué)“積聚”、“癃閉”、“尿血”、“勞淋”、“癥瘕”等范疇。隨著疾病進(jìn)展發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移后癥狀復(fù)雜，辨證難度較大。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：晚期前列腺癌總的病因病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，本虛以陰陽(yáng)失調(diào)，脾腎兩虛為主，邪實(shí)以兼夾濕、痰、瘀、毒等為多見(jiàn)[12-13]。骨轉(zhuǎn)移屬于“骨疽”、“石癰”等范疇，其病機(jī)有“不榮則痛”、“不通則痛”兩方面。其由于正氣虧虛，五臟六腑失榮，不能滋養(yǎng)。腎氣虛，腎主骨、生髓機(jī)能喪失;骨骼失養(yǎng)，骨不生不堅(jiān)，致使骨質(zhì)脆弱。患者病久，情志不暢，肝失疏泄，氣機(jī)阻滯，氣滯則血瘀，故痛處固定不移。痰瘀邪毒留于經(jīng)筋骨骱之中，致經(jīng)脈瘀阻凝滯，發(fā)為骨痛[14]，由此可見(jiàn)按中醫(yī)理論mCRPC是病入膏肓階段。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)同中醫(yī)藥作為姑息醫(yī)學(xué)的重要組成部分，應(yīng)聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)早期介入并且貫穿治療全過(guò)程[15]。中醫(yī)藥緩解晚期癌癥疼痛，提高生活質(zhì)量，甚至實(shí)現(xiàn)帶瘤生存有一定作用，已成為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移綜合治療的重要手段[16]。中醫(yī)耳穴療法作為中醫(yī)綜合療法中非藥物治療的重要手段正受到越來(lái)越多的關(guān)注。王慶全等[17]用耳穴療法聯(lián)合嗎啡治療癌痛，陸曉峰等[18]用耳穴療法減輕止痛藥物不良反應(yīng)，都取得了良好的效果。

中醫(yī)理論認(rèn)為耳朵是人體臟腑微縮投影，耳廓上的穴位通過(guò)經(jīng)絡(luò)聯(lián)系與臟腑相對(duì)應(yīng)，通過(guò)刺激耳穴，可以調(diào)節(jié)臟腑經(jīng)絡(luò)機(jī)能，達(dá)到調(diào)經(jīng)通絡(luò)、通調(diào)氣血、安神定志的作用。本研究中選取了有直接鎮(zhèn)痛作用的神門(mén)、交感、皮質(zhì)下穴為主要穴位，再根據(jù)骨轉(zhuǎn)移部位增加相應(yīng)穴位，如腰骶椎、胸椎、頸椎、髖、膝、踝等穴位，引導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)制直接作用于病變部位。本研究結(jié)果表明，中醫(yī)耳穴壓籽法聯(lián)合唑來(lái)膦酸，較單純使用唑來(lái)膦酸有較好的疼痛緩解效果，縮短止痛起效時(shí)間。推測(cè)耳穴的鎮(zhèn)靜安神作用可減輕應(yīng)激反應(yīng)，減輕唑來(lái)膦酸的惡心、厭食、乏力、失眠等副作用使患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并減輕患者緊張焦慮情緒，利于睡眠和休息，有效改善患者的睡眠精神狀態(tài)、食欲、情緒、體力、排尿等情況，提高了患者生命質(zhì)量。耳穴壓豆聯(lián)合唑來(lái)膦酸可有效緩解轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛，改善患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-10-29編輯：楊希）