治療兩舯罕見病的依庫珠單抗

羅勤

2018年9月4日，國家藥品監(jiān)督管理局以臨床急需納入優(yōu)先審評程序，豁免注冊臨床試驗，批準(zhǔn)依庫珠單抗注射液（ Eeulizumab Injection）進(jìn)口注冊申請，用于治療成人和兒童陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（ aHUS）。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥和非典型溶血性尿毒癥綜合征屬于全球罕見疾病。2018年5月22日，國家衛(wèi)生健康委員會、科技部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局等五部門，將PNH和aHUS列入“第一批罕見病121種疾病目錄”。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥是一種血細(xì)胞表面內(nèi)源性補體抑制物的獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病;非典型溶血性尿毒癥綜合征與遺傳性或獲得性的補體途徑失調(diào)相關(guān)。這兩種罕見病此前沒有特效療法，臨床以支持治療和對癥治療為主。依庫珠單抗注射液由瑞士Alexion公司研發(fā)，可以通過抑制補體途徑免疫反應(yīng)控制上述兩種疾病的病情。這一新藥的上市，標(biāo)志著醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步，為上述兩種疾病患者帶來了福音。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥是后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，臨床表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿，可伴全血細(xì)胞減少或反復(fù)血栓形成。臨床很少見。英、美、法等學(xué)者報道人群發(fā)病率為2～ 6/10萬，我國曾報道為0.27/10萬，北方多于南方。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的病因

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者，異常血細(xì)胞的共同特點是細(xì)胞膜表面缺乏一組膜蛋白，這種膜蛋白都通過糖肌醇磷脂（ GPI）連接在膜上，統(tǒng)稱糖肌醇磷脂錨連蛋白。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者的骨髓因受到某種有害因素的損傷，引起造血干細(xì)胞磷脂酰肌醇聚糖-A類（PIG-A）基因突變。PIGJ-A基因突變引起糖肌醇磷脂（GJPI）合成障礙，導(dǎo)致由CPI錨連在細(xì)胞膜上的一組膜蛋白丟失，包括CD55、CD59等。由于細(xì)胞膜上缺乏此類蛋白，使得血細(xì)胞（紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板）膜對補體異常敏感而被破壞，出現(xiàn)持續(xù)性血管內(nèi)溶血。臨床上表現(xiàn)為慢性血管內(nèi)溶血，造血功能衰竭和反復(fù)血栓形成。

CD59與CD55均為補體抑制因子。其中CD59又稱反應(yīng)性溶血膜抑制因子，會增加溶血膜的活性;CD55又稱衰變加速因子，可抑制補體轉(zhuǎn)化酶的形成及其穩(wěn)定性。在正常情況下，補體系統(tǒng)的活化受到補體抑制因子的嚴(yán)密控制，不會出現(xiàn)血細(xì)胞溶血現(xiàn)象。

根據(jù)紅細(xì)胞對補體的敏感性，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥可分為3型，PNH I型（紅細(xì)胞對補體敏感性正常）、PNHⅡ型（紅細(xì)胞對補體中度敏感）和PNH Hl型（紅細(xì)胞對補體高度敏感）。患者體內(nèi)所含對補體敏感細(xì)胞的數(shù)量，決定了臨床表現(xiàn)的差別和血紅蛋白尿發(fā)作的頻度。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥臨床特征

1.血管內(nèi)溶血：起病緩慢，多數(shù)患者以貧血為首發(fā)癥狀。部分血紅蛋白尿發(fā)作頻繁的病例起病可以較急，主要表現(xiàn)是血紅蛋白尿。貧血呈不同程度，常為中/重度。典型癥狀是發(fā)作性血紅蛋白尿，但并非所有患者都有血紅蛋白尿，也非必然在睡眠時出現(xiàn)。

典型的血紅蛋白尿為在睡眠后首次尿呈醬油或濃茶色，一般持續(xù)兩三天，不經(jīng)處理自行消退，重者則可持續(xù)一兩周。血紅蛋白尿可頻繁發(fā)作或偶然發(fā)作，也有些患者無肉眼可見的尿色改變，但尿隱血試驗可持續(xù)呈陽性。

2.骨髓衰竭：可表現(xiàn)為貧血、感染、出血、骨髓增生異常綜合征和骨痛等。

3.血栓：可表現(xiàn)為腹部靜脈血栓（Budd-Chiari綜合征和脾、腸系膜、腎靜脈血栓）、腦靜脈血栓、視網(wǎng)膜靜脈血栓、深靜脈血栓和肺栓塞。

4.相關(guān)并發(fā)癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者容易遭受各種感染，嚴(yán)重感染常是導(dǎo)致本病患者死亡的主要原因。由于長期溶血，患者可并發(fā)膽石癥、腎衰竭、貧血性心臟病，嚴(yán)重者可致心力衰竭。

非典型溶血尿毒綜合征

溶血尿毒綜合征（ HUS）是一種由多種病因引起以微血管性溶血性貧血、血小板減少以及急性腎衰竭為主要臨床特征的臨床綜合征，好發(fā)于嬰幼兒和學(xué)齡兒童，是小兒急性腎衰竭常見的病因之一。根據(jù)病因不同，分為典型溶血尿毒綜合征和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。典型溶血尿毒綜合征是由以大腸桿菌0157：H7為主的產(chǎn)志賀毒素細(xì)菌引起的，因此又被稱為腹瀉相關(guān)性溶血尿毒綜合征，不屬于罕見病。非典型溶血尿毒綜合征為補體系統(tǒng)發(fā)生失衡引起的血栓性微血管病，屬于罕見病。

在正常情況下，補體系統(tǒng)的長期活化受到一系列“開關(guān)”（補體抑制因子）的嚴(yán)密控制。在非典型溶血尿毒綜合征患者中，一個或多個此類“開關(guān)”由于基因突變而喪失了功能，造成患者永久性地失去抑制補體系統(tǒng)活化的能力，導(dǎo)致補體系統(tǒng)的長期活化而引起嚴(yán)重的臨床后果，造成微血管溶血性貧血、血小板減少及腎功能衰竭。

長期活化的補體會損傷體內(nèi)缺乏補體抑制因子的細(xì)胞，繼而在整個循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。血管管腔內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷、腫脹，中性粒細(xì)胞與其他發(fā)炎細(xì)胞會因此聚集至受損部位（血管內(nèi)皮細(xì)胞），引起小血管炎癥。缺乏補體抑制因子的血小板同樣會被補體直接激活，導(dǎo)致整個脈管系統(tǒng)中廣泛出現(xiàn)多發(fā)性血栓。血栓與炎癥反應(yīng)阻斷了身體各血管中的血流，減少了器官和細(xì)胞的血液供應(yīng)，因而形成缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致器官損害及功能衰竭，包括腦、腎臟、心臟和胃腸道等。

據(jù)統(tǒng)計，非典型溶血尿毒綜合征在成人中的發(fā)病率約為0.2/10萬，在兒童中的發(fā)病率要高于成人，約為0.33/10萬。非典型溶血尿毒綜合征的急性期病死率高達(dá)25%，一旦發(fā)病，其進(jìn)展為終末期腎病的概率也高達(dá)50%。目前，非典型溶血尿毒綜合征的診斷及治療一直是熱點問題，近十年來該病的研究取得了一些重要突破。

此外，還有研究表示，依庫珠單抗試用于治療視神經(jīng)脊髓炎、全身性重癥肌無力，也取得了令人欣喜的療效。

許多國內(nèi)醫(yī)學(xué)大咖撰文表示，依庫珠單抗的上市，滿足了國內(nèi)臨床上的急切需求，為罕見病患者治療提供了更多選擇。