IL-6在炎性肌病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

何林蓉

【摘 要】：炎性肌病患者存在IL-6表達(dá)異常，病理狀態(tài)下肌肉中IL-6可能主要由浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6可能通過JAK/STAT通路調(diào)控衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，影響肌肉代謝導(dǎo)致肌萎縮，拮抗IL-6/STAT通路的治療可能在肌病治療中有效。

【關(guān)鍵詞】：IL-6;炎性肌病;肌萎縮;衛(wèi)星細(xì)胞

Abstract：Abnormal expression of IL-6 was observed in inflammatory myopathies. IL-6 was mainly expressed by infiltrating monocytes and macrophages. IL-6 can modulate the proliferation and differentiation of satellite cell through JAK/STAT pathway， and interfere protein metabolism thus lead to muscle atrophy. Treatment target IL-6/STAT pathway may be useful in myopathies.

Key words： IL-6; inflammatory myopathy; muscle atrophy; satellite cell

【中圖分類號(hào)】R592【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2019）06-03--01

白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種多功能的細(xì)胞因子，通過傳統(tǒng)及反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)兩種途徑結(jié)合IL-6受體（IL-6R），下游主要激活JAK/STAT信號(hào)通路，參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答[1]。研究發(fā)現(xiàn)肌炎患者血清IL-6水平顯著高于對(duì)照組[2]，在肌肉組織中也發(fā)現(xiàn)IL-6表達(dá)上調(diào)。皮肌炎合并快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺炎的患者血清IL-6水平顯著高于對(duì)照組[3]，可能與不良預(yù)后相關(guān)。在臨床中也發(fā)現(xiàn)部分肌炎患者對(duì)IL-6受體單抗治療反應(yīng)好，故而探究IL-6在肌炎發(fā)病機(jī)制中的作用具有潛在臨床價(jià)值，本文就可能的機(jī)制作綜述。

一 生理及病理狀態(tài)下肌肉中IL-6的表達(dá)

骨骼肌在運(yùn)動(dòng)后可釋放IL-6，故而IL-6也被認(rèn)為是一種肌肉因子，肌肉同時(shí)也是IL-6的作用靶組織。IL-6是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)后分泌到血液的肌肉因子，IL-6水平與運(yùn)動(dòng)時(shí)間及運(yùn)動(dòng)的肌肉量相關(guān)。生理狀態(tài)下，3小時(shí)的運(yùn)動(dòng)刺激后骨骼肌IL-6表達(dá)是基礎(chǔ)狀態(tài)的22倍，休息后迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平[4]。運(yùn)動(dòng)后IL-6升高并不是因?yàn)榧∪鈸p傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，研究也證實(shí)升高的IL-6并不是來源于免疫細(xì)胞或肝臟，收縮的肌細(xì)胞本身是IL-6的來源[5]。病理狀態(tài)下肌肉中IL-6表達(dá)會(huì)改變，損傷再生的肌肉中IL-6可由浸潤的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生。在肌肉損傷/修復(fù)的小鼠模型中，肌肉中IL-6表達(dá)上調(diào)，主要由浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，活化下游JAK/STAT3通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移及成肌細(xì)胞的增殖[6]。在C蛋白誘導(dǎo)的小鼠肌炎模型中也證實(shí)上調(diào)的IL-6主要由巨噬細(xì)胞表達(dá)，敲除IL-6的小鼠注射C蛋白后5只小鼠中僅1只誘導(dǎo)出很輕的肌炎，而IL-6R單抗治療可減輕C蛋白誘導(dǎo)肌肉組織炎癥，提示IL-6可能參與C蛋白誘導(dǎo)的肌炎的發(fā)病[7]。在培養(yǎng)的人成肌細(xì)胞中加入前炎癥因子IL-1β或TNFα可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6[8]，故而浸潤的炎癥細(xì)胞可能還通過產(chǎn)生其他誘導(dǎo)IL-6的前炎癥因子進(jìn)而間接促進(jìn)IL-6表達(dá)。

二 IL-6參與調(diào)控肌肉萎縮

病理狀態(tài)下持續(xù)IL-6升高可能與肌肉萎縮相關(guān)。健康人輸注相當(dāng)于長期劇烈運(yùn)動(dòng)后水平的IL-6可輕度增加凈蛋白分解，降低肌肉蛋白轉(zhuǎn)換及血氨基酸水平[9]。向小鼠輸注低劑量的IL-6對(duì)肌纖維大小及重量沒有顯著影響，然而大劑量的IL-6可以顯著降低肢體肌肉重量[10]。Haddad等[11]通過對(duì)大鼠肌肉局部輸注相當(dāng)于人運(yùn)動(dòng)后水平的IL-6，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組肌肉蛋白含量減少，IL-6/ STAT通路上的STAT3磷酸化上升、SOCS3表達(dá)上調(diào)，而生長因子及IGF-1通路相關(guān)的S6K1、STAT5蛋白磷酸化下降，提示IL-6可能調(diào)控生長因子及IGF-1通路影響合成代謝進(jìn)而參與肌肉萎縮。Tsujinaka等[12]發(fā)現(xiàn)IL-6轉(zhuǎn)基因鼠肌肉重量低于對(duì)照組，過表達(dá)IL-6的轉(zhuǎn)基因小鼠10周齡時(shí)就表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌萎縮，溶酶體cathepsins B表達(dá)上調(diào)，泛素mRNA表達(dá)上調(diào)，而IL-6R單抗治療可逆轉(zhuǎn)這種改變，提示IL-6可能通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)及溶酶體系統(tǒng)增加蛋白降解，促進(jìn)肌肉萎縮，IL-6R單抗可能有治療價(jià)值。

三 IL-6/STAT通路影響衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化

在肌纖維的基底膜及肌膜間存在衛(wèi)星細(xì)胞，僅占肌細(xì)胞核的2～4%，但對(duì)于肌肉的損傷修復(fù)及再生具有重要作用。衛(wèi)星細(xì)胞的激活、增殖及分化由一系列復(fù)雜的成肌調(diào)控因子（MRF）調(diào)控，其中Myf5及MyoD對(duì)于成肌定向具有重要作用，而MRF4和myogenin對(duì)于終末分化有重要作用。轉(zhuǎn)錄因子Pax7是衛(wèi)星細(xì)胞的標(biāo)記，是協(xié)調(diào)MRF表達(dá)的關(guān)鍵蛋白。衛(wèi)星細(xì)胞激活后表達(dá)MYOD及MYF5，一部分衛(wèi)星細(xì)胞Pax7表達(dá)下調(diào)、myogenin從頭表達(dá)，分化為肌細(xì)胞進(jìn)而融合形成新的肌纖維。一部分衛(wèi)星細(xì)胞不進(jìn)入分化程序，下調(diào)MyoD及MYF5，自我更新增殖，維持衛(wèi)星細(xì)胞儲(chǔ)備池[13]。

Price等[14]發(fā)現(xiàn)隨著小鼠年齡的增加，衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少，全基因組測序發(fā)現(xiàn)不同年齡組差異表達(dá)基因富集于JAK/STAT信號(hào)通路。通過PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)JAK/STAT通路的靶基因在老年組表達(dá)上調(diào)，且pSTAT3蛋白水平升高。在體外培養(yǎng)肌纖維中通過siRNA阻斷JAK2或STAT3，發(fā)現(xiàn)PAX7陽性衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量增多，而PAX7-/MyoD+的分化細(xì)胞數(shù)量減少。在CTX誘導(dǎo)的肌肉損傷再生模型小鼠，通過局部肌肉注射JAK/STAT通路抑制劑發(fā)現(xiàn)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量增加。Tierney等[15]發(fā)現(xiàn)肌肉損傷后衛(wèi)星細(xì)胞參與修復(fù)的過程中STAT3一過性磷酸化，且與MyoD1表達(dá)相關(guān)。體外衛(wèi)星細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)IL-6刺激促進(jìn)STAT3及MyoD1 mRNA表達(dá)上調(diào)，而阻斷STAT3后，MyoD1、myogenin表達(dá)均下調(diào)，影響衛(wèi)星細(xì)胞的終末分化，這提示IL-6介導(dǎo)的衛(wèi)星細(xì)胞向前體細(xì)胞分化依賴STAT3。進(jìn)一步的模型小鼠體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，在衛(wèi)星細(xì)胞中敲除STAT3不會(huì)打破正常肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)，肌肉損傷后觀察5天及25天時(shí)PAX7陽性細(xì)胞數(shù)量增加，但分化融合受影響。上述研究提示IL-6/STAT3信號(hào)通路可能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞向肌細(xì)胞分化，抑制衛(wèi)星細(xì)胞自我更新增殖，持續(xù)的STAT3活化可能介導(dǎo)衛(wèi)星細(xì)胞耗竭，周期性的應(yīng)用IL6/STAT3抑制劑可能有助于增加衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)肌肉修復(fù)。

綜上，病理狀態(tài)的肌肉中IL-6高表達(dá)，可能主要由浸潤的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過JAK/STAT通路調(diào)控衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化，影響肌肉的損傷修復(fù)，同時(shí)可能促進(jìn)分解代謝和蛋白降解導(dǎo)致肌肉的萎縮，拮抗IL-6/STAT通路的治療可能有效，但還有待更多的臨床和基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

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