哮喘-COPD 重疊與哮喘及COPD臨床特征的對比分析

朱曼旎 吳楨珍 費凡 馬元 吉寧飛 黃茂

南京醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科210029

哮喘和COPD 是臨床上常見的與氣流受限相關的慢性氣道疾病。不可逆性氣流受限為COPD的特征性表現,但少部分COPD 患者氣流受限可逆。哮喘的特征性表現為可逆性氣流受限,而部分哮喘患者氣流受限可能進展為持續性。曾用哮喘-COPD 重疊綜合征 (asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)來描述這兩種疾病共存的狀態[1-2]。由于近年來發現哮喘-COPD 重疊(asthma-COPD overlap,ACO)是一個獨立的疾病,GINA 2017 將 “ACOS”更名為 “ACO”[3]。目前研究顯示哮喘、COPD 及ACO 基礎治療藥物的選擇策略有所不同,因此盡早在哮喘及COPD患者中篩選出ACO 患者十分重要。然而ACO 患者同時具有與哮喘和COPD 相似的表現,容易漏診。對此,本研究通過對3組患者臨床特征間的差異進行分析,并評估臨床資料對初步篩選哮喘或COPD 人群中ACO 患者的價值,有助于對ACO的早期診斷,為針對性治療提供方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月至2018年8月于南京醫科大學第一附屬呼吸與危重癥醫學科住院的140 例哮喘急性發作或COPD 急性加重患者,分為3 組：40 例 ACO 患 者 (ACO 組),50 例 哮喘患者 (哮喘組),50例COPD 患者 (COPD 組)。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 所有哮喘患者,既往確診或本次就診符合2018年全球哮喘防治創議 (Global INitiative for Asthma,GINA)-哮喘診斷、治療全球策略指南中的診斷標準[4]。所有COPD 患者,既往確診或本次就診符合2018年全球慢性阻塞性肺疾病倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)-COPD 診斷、治療與預防全球策略指南中的診斷標準[5]。所有ACO 患者診斷參照2018年GINA 指南,本次就診或既往檢查提示支氣管舒張試驗陽性[4]。

1.2.2 排除標準 (1)存在嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病的患者; (2)存在特殊肺部合并癥：如氣胸、活動性肺結核、阻塞性肺炎、肺栓塞等;(3)因其他疾病正在使用全身性糖皮質激素治療;(4)臨床資料不完整者。

1.3 一般資料 根據患者病歷資料,記錄性別、年齡、病程、1年內急性加重/急性發作次數、吸煙史、過敏史及合并癥。

1.4 實驗室及影像學檢查 分析患者外周血嗜酸粒細胞 (eosnophils,EOS)計數、中性粒細胞百分比 (neutrophils%,NE%)、C-反應蛋白 (C-reactionprotein,CRP)及血清總IgE 結果。分析患者胸部CT 結果 (是否存在肺氣腫、支氣管擴張癥或肺部感染表現)。

1.5 肺功能檢測 分析患者肺通氣功能第1秒用力呼氣容積 (forced exhalation volume in the first second,FEV1)與FVC比值 (FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比 (forced exhalation volume in the first second per predicted,FEV1%pred)、最大呼氣流量占預計值百分比 (peak expiratory flow per predicted,PEF%pred)、肺一氧化碳彌散量占預計值百分比(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide per predicted,DLCO%pred)及肺容量殘氣容積占肺總量百分比 (resistor variable/total lung capacityper predicted,RV/TLC%)的結果。

1.6 住院情況 分析患者住院時間、日均住院費用、住院期間是否發生呼吸衰竭或因嚴重低氧血癥實施搶救、糖皮質激素 (靜脈、口服、霧化、吸入)及抗生素使用情況。

1.7 統計學分析 所有數據采用SPSS 22.0軟件進行分析。對服從正態分布的計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗或方差分析 (ANOVA),對方差不齊的計量資料采用非參數檢驗 (Kruskal-Wallis檢驗,K-W 檢驗);對不服從正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距M(QR)表示,采用K-W 檢驗進行分析。對計數資料以例數和百分比表示,采用χ2檢驗或似然比檢驗進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACO、哮喘、COPD 患者一般資料比較ACO 組年齡顯著高于哮喘組 (P＜0.01),較COPD組低 (P＜0.01)。ACO 組吸煙患者比例顯著高于哮喘組(P＜0.01),而低于COPD組(P＜0.01)。ACO 組和哮喘組有過敏史的患者比例相似,與COPD 組相比差異均有統計學意義(P＜0.01)。三組患者病程、一年內急性加重/急性發作次數、合并癥之間的差異無統計學意義(表1)。

2.2 ACO、哮喘、COPD 患者實驗室檢查結果比較 ACO 組17.5%的患者外周血EOS 計數≥300/μl,顯著高于COPD 組 (P=0.01),與哮喘組差異無統計學意義;ACO 組47.5% 的患者NE%升高,顯著高于哮喘組 (P＜0.01),與COPD 組差異無統計學意義。ACO 組CRP升高者比例介于哮喘及COPD 組之間,但與兩組差異均無統計學意義。血清總Ig E升高者在哮喘組比例最高,其次為ACO 組,三組間差異有統計學意義(P＜0.01)(表2)。

2.3 ACO、哮喘、COPD 患者影像學表現比較ACO 組42.5%患者胸部CT 有肺氣腫表現,顯著多于哮喘組 (P＜0.01),與COPD 組相比差異無統計學意義。支氣管擴張在ACO 組患者中比例最高 (P=0.02)。COPD 組肺部感染比例較哮喘組高 (P=0.04),而與ACO 組差異無統計學意義(表3)。

表2 ACO、哮喘、COPD 患者實驗室檢查結果比較 (例)

表3 ACO、哮喘、COPD 患者影像學表現比較 (例)

2.4 ACO、哮喘、COPD 患者肺功能比較 在肺通氣功能方面,與COPD組相比,ACO組PEF%pred稍高 (P＜0.05),但FEV1/FVC、FEV1%pred的差異無統計學意義。在肺彌散功能方面,ACO組DLCO%pred顯著高于COPD 組 (P＜0.01),而低于哮喘組 (P=0.03)。在肺容量功能方面,COPD 組 RV/TLC 最高,其次為 ACO 組,三組間差異有統計學意義 (P＜0.01)(表4)。

2.5 ACO、哮喘、COPD 患者住院情況比較 三組患者住院時間及住院期間發生呼吸衰竭或因嚴重低氧血癥而實施搶救的患者比例差異均無統計學意義。COPD 組患者日均住院費用最高,其次為ACO 組,三組間差異有統計學意義 (P＜0.01)。在激素使用方面,ACO 組及哮喘組患者口服激素時間均較COPD 組長 (P＜0.05),使用吸入性糖皮質激素 (inhaled corticosteroid,ICS)的患者比例較COPD 組高 (P＜0.01),兩組差異無統計學意義。三組間靜脈使用激素及霧化激素時間差異無統計學意義。在抗生素使用方面,哮喘組時間最短(P=0.03),ACO 組和COPD 組組間差異無統計學意義 (表5)。

2.6 鑒別ACO、哮喘、COPD 患者 通過臨床資料對年齡、吸煙史、NE%、胸部CT 表現 (肺氣腫/支氣管擴張癥)多因素聯合鑒別哮喘與ACO患者的價值進行ROC曲線分析：ROC曲線下面積為0.898 (95%CI：0.834～0.961,P＜0.01),敏感性為90%,特異度為76% (圖1)。結果表明,年齡越大、有吸煙史、NE%升高、胸部CT有肺氣腫或支氣管擴張表現的哮喘患者更有可能合并持續性氣流受限。對性別、吸煙史、過敏史、EOS計數、血清總Ig E 多因素聯合鑒別COPD 與ACO 患者的價值進行ROC 曲線分析：ROC 曲線下面積為0.787 (95%CI：0.692～0.883,P＜0.01),敏感度為70%,特異度為76% (圖2)。

表4 ACO、哮喘、COPD 患者肺功能比較

表5 ACO、哮喘、COPD 患者住院情況比較

圖1 應用臨床資料從哮喘患者中篩選ACO 患者的ROC曲線

圖2 應用臨床資料從COPD 患者中篩選ACO 患者的ROC曲線

3 討論

流行病學調查顯示,在不同年齡組人群中ACO 的患病率分別為20～44歲,1.6%;45～64歲,2.1%;65～84歲,4.5%,提示ACO 的發生與年齡高度相關[6]。在本研究中,哮喘組患者平均年齡最低,其次為ACO 組患者,且超過50%的ACO 患者＞60歲。與 COPD 組相比,ACO 組女性比例更高,van Boven等[7]的研究也得到了類似結果。有研究發現ACO 患者吸煙率低于COPD 患者而高于哮喘患者[8],與本研究結果相似,考慮原因可能為部分ACO 患者是由不吸煙的女性哮喘患者發展而來。但也有研究發現,吸煙與ACO 的相關性僅在吸煙＞20包年的患者中有明顯表現,且ACO 與COPD 患者吸煙率無明顯差異[9]。

本研究結果顯示,ACO 組外周血EOS水平較COPD 組高,而NE 水平較哮喘組高,提示ACO的氣道炎癥可能由兩種細胞共同參與。近來有研究表明,部分吸煙的哮喘患者氣道NE水平升高,導致哮喘常見的嗜酸粒細胞性炎癥向COPD 常見的中性粒細胞性炎癥轉變。既往對COPD 的研究主要關注Th1型炎癥,然而目前發現部分患者的氣道炎癥主要為Th2型,并伴有血EOS計數升高、氣道高反應性,且對ICS 有良好反應[10]。但是,目前尚不明確血EOS或NE 升高是否只是兩種疾病的特殊表型亦或可作為ACO 的一個獨立特征。因此,對ACO 的診斷需要結合其他臨床特征進行綜合分析。

此外,我們還探討了全身性炎癥反應在ACO中的表現。CRP升高的ACO 患者比例高于哮喘組而低于COPD 組,提示ACO 患者全身性炎癥水平也可能介于兩者之間。然而Fu等[11]的研究顯示,ACO 患者具有類似COPD 的炎癥介質水平。對于該結果的不一致,有待進一步探討。

肺功能檢查可反映肺功能障礙程度及類型。通過分析三組間排除了年齡、體質量等影響的FEV1%pred、PEF%pred、DLCO%pred結果,提示ACO、哮喘、COPD 本身對肺組織的破壞及肺功能的影響存在差異。哮喘的病理生理改變主要為氣道平滑肌功能障礙,造成可逆性氣流受限,但對肺毛細血管的破壞相對較小。而COPD 患者的氣道經過反復破壞及修復后受損嚴重,同時肺毛細血管數量減少,導致通氣及彌散功能均明顯下降。如前所述,ACO 患者同時具有兩種疾病的特征,氣流受限可逆,肺組織破壞較COPD 輕,而更多的煙草接觸使ACO 小氣道阻塞及氣道重塑較哮喘顯著[12],因此其肺功能障礙程度可能介于兩者之間。

本研究中血EOS 升高的ACO 與哮喘組在口服激素和ICS 的使用情況上相似。而 ACO 與COPD 組肺部感染患者比例及抗生素的使用情況相似。指南提出,支氣管擴張劑應作為COPD 患者的基礎治療藥物,ICS應作為哮喘患者的基礎治療藥物,而ACO 患者應聯合使用ICS和支氣管擴張劑[4-5]。病毒或細菌感染是COPD 急性加重的重要誘因,如有感染相關依據,需加用抗生素治療。但抗生素在急性加重的ACO 患者中的使用尚缺乏研究,需進一步探討。

此前大多數有關慢性氣道疾病的研究,ACO患者大多被排除在外,盡管近來有部分關于ACO、哮喘和COPD 間差異性的研究,但多針對其中某一方面。本研究分析不僅對ACO 的臨床特征進行了描述,還將其與哮喘、COPD 的差異進行了多方面分析。同時發現對部分臨床資料的綜合分析有助于自哮喘或COPD 患者中初步篩選ACO 患者。然而,本研究作為回顧性分析仍具有一定限制性,還需要大樣本的前瞻性研究進一步評估三組患者臨床表現、生物學標志物、肺功能動態變化、疾病預后間的區別。

綜上所述,盡管ACO 與哮喘及COPD 高度相關,但在臨床特征及治療策略上ACO 仍具有一定獨特性。通過臨床資料的分析,對于在哮喘或COPD 患者中初步篩選ACO 患者有一定可行性。結合肺功能檢查,將有助于ACO 患者的早期診斷,以制訂針對性治療方案,改善患者預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突