3,3,5,5-四甲基聯苯胺的合成研究

徐 鶴，谷少華，邢冰梅，毛龍飛，姜玉欽*

(1.天方藥業有限公司，河南 駐馬店 463000；2.新鄉市中心醫院，河南 新鄉 451191；3.河南師范大學 化學化工學院，河南 新鄉 453007)

3,3,5,5-四甲基聯苯胺是一種重要的色原試劑，與傳統的色原試劑(如聯苯胺)相比，具有檢測靈敏度高、穩定性好等優點，而且使用安全，無致癌、致突變作用。目前3,3,5,5-四甲基聯苯胺已在逐步取代傳統的色原試劑，應用于臨床化驗、法醫檢驗、刑事偵破及環境監測領域。尤其在臨床生化檢驗方面，3,3,5,5-四甲基聯苯胺作為過氧化酶的新底物，在酶免疫分析法和酶聯免疫吸附檢驗法中獲得廣泛的應用。但是其價格昂貴，因此，研究他的合成方法具有非常重要的意義[1-3]。目前，國內外關于3,3,5,5-四甲基聯苯胺的合成研究有一些報道。主要方法有：(1)以2,6-二甲基苯胺為原料，經過?；?、溴化、去保護和偶聯制3,3,5,5-四甲基聯苯胺，總產率為16%[4-6]；(2)以2,6-二甲基苯胺為原料，以四水合硫酸鈰經氧化偶聯反應制3,3,5,5-四甲基聯苯胺，收率為20%[7-9]；(3)以2,6-二甲基苯胺為原料，經過成鹽、溴化、水解和偶聯制得3,3,5,5-四甲基聯苯胺，收率為43%。以上方法都存在收率不高，產品分離困難等缺點[10-12]。

在綜合文獻報道的基礎上，我們設計了一條適合工業化大生產的3,3,5,5-四甲基聯苯胺合成路線(圖1): 以2,6-二甲基苯胺為原料，經過成鹽活化后，在金屬催化劑和酸性條件作用下，直接氧化偶聯得到3,3,5,5-四甲基聯苯胺，不僅有效操作簡單，避免了操作危險的原料的使用，而且產品收率很高，適合工業化生產。

圖1 3,3,5,5-四甲基聯苯胺合成路線Fig.1 The reaction routes for 3,3 5,5-tetramethylbenzidine

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2,6-二甲基苯胺(鄭州希派克化工有限公司)，鎢酸銨(鄭州希派克化工有限公司)，次氯酸溶液(阿拉丁試劑)，冰乙酸(阿拉丁試劑)，鋅粉(鄭州希派克化工有限公司)，其他試劑與藥品均為市售分析純，除特別說明外，不經處理直接使用。GF254薄層層析硅膠板(煙臺江友硅膠開發有限公司)，DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責任公司)，5L/80低溫恒溫反應浴(鞏義市予華儀器有限責任公司)，高壓釜(威海新元化工機械有限公司)，Avance 400核磁共振儀(德國Bruker公司)，uLtiMate 3000型高效液相色譜儀(賽默飛世爾科技公司)。

1.2 2,6-二甲基苯胺活化反應

在反應瓶中把2,6-二甲基苯胺1000 g加無水乙醇3000 mL中，再加入溶有鎢酸鈉50 g的去離子水3000 mL，在溫度不超過35℃條件下攪拌一段時間，再緩慢滴加雙氧水直到沒有氣泡冒出，使用雙氧水大約為1500 g，繼續均勻攪拌3～4 h后過濾，用水洗滌濾餅2次，最后再用回收乙醇洗一次濾餅后晾干(避光自然晾干)，得到活化后的2,6-二甲基苯胺1000 g。

1.3 氧化偶聯反應

在溶有氯化銨430 g的水溶液1300 mL中，加入溶有活化后的2,6-二甲基苯胺140g的四氫呋喃溶液2000 mL，再加入冰乙酸70 mL和鋅粉210 g，緩慢攪拌，開始反應的時候放熱劇烈，溫度很快升高到50℃，緩慢調節溫度到15℃。繼續反應一段時間后，把四氫呋喃層分出，加入到鹽酸溶液1300 mL中，攪拌，有固體析出，抽濾固體得到3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品100 g，收率為70%。

1.4 精制反應

把3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品50 g加入到甲醇300 mL中，再加入鋅粉5 g，升高到60℃后，反應1 h，趁熱抽濾，濃縮后加入乙醇200 mL中，繼續升溫溶解，過濾后濾液濃縮得到3,3,5,5-四甲基聯苯胺純品46g；m.p: 168～171℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 6.79 (d,J=8.0Hz,4H),4.46 (s,4H),2.07 (s,12H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 144.56,128.18,120.99,116.24,18.27。

2 結果與討論

2.1 雙氧水的量對3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品收率的影響

在對3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品的合成中，重要的是對2,6-二甲基苯胺進行活化，我們采用雙氧水作為活化試劑，雙氧水的投料量對活化的過程影響很大，如果活化效果不好，直接影響第二步反應中3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品的收率，因此我們在保持其他反應條件不變的前提下，對雙氧水的投料量進行了篩選(以活化后的2,6-二甲基苯胺鹽進行反應得到的3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品收率作為判斷依據)。

表1 雙氧水投料量對3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品收率的影響Table 1 The optimal ratio of H2O2 for the yield of crude 3,3 5,5-Tetramethylbenzidine

由表1可知，在反應條件不變的情況下，隨著雙氧水投料量的增加，反應收率逐漸升高，當m(2,6-二甲基苯胺)∶m(雙氧水)達到1∶1.5時，收率達到70%，繼續增加雙氧水的量，產品收率變化不明顯，因此我們選擇m(2,6-二甲基苯胺)∶m(雙氧水)達到1∶1.5為最佳投料量比例。

2.2 酸對3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品收率的影響

表2 酸對3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品收率的影響Table 2 The effects of acid compounds for the yield of crude 3,3 5,5-Tetramethylbenzidine

在3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品的合成中，為了使兩分子活化后的2,6-二甲基苯胺能夠有效氧化偶聯，需要在鋅粉和酸的作用下催化進行，不同的酸對氧化偶聯反應收率的影響不同。因此為了能夠發現對該反應最合適的酸，我們以m(酸)∶m(鋅粉)∶m(2,6-二甲基苯胺) =1∶3∶2為模板，對多種酸進行了篩選。因為溶劑對還原反應影響也很大，我們同時進行了溶劑篩選。

由表2可見，在固定溶劑對酸進行篩選時，使用冰乙酸效果最好，我們所要的產品收率最高，為70%；使用三氟乙酸也能夠達到比較好的效果，達到69%，但是三氟乙酸價格很昂貴，不適合降低生產成本的要求。在固定催化劑，對溶劑進行篩選，我們發現使用甲基叔丁基醚和四氫呋喃作為溶劑，產品收率都比較高，分別達到68%和70%，但是甲基叔丁基醚價格比較昂貴，綜合考慮，還是使用MTBE作為溶劑最為經濟。

2.3 反應溫度對3,3,5,5-四甲基聯苯胺粗品收率的影響

反應溫度對氧化偶聯反應的影響很大，為了能夠發現對該反應最合適的溫度，我們在固定其他反應條件不變的情況下，對反應溫度進行了篩選。

表3 反應溫度對產品收率的影響Table 3 The effects of solvents for the optical purity of compound 4

由表3可知，反應溫度低于10℃時，反應收率較低，隨著反應溫度的升高，產物收率逐漸增加，當溫度達到15℃時，產品收率最高為70%，繼續升高溫度，收率增加不明顯，而且會有未知雜質生成，因此該反應選擇15℃為最佳反應溫度。

3 總結

本文設計的3,3,5,5-四甲基聯苯胺的合成路線，不僅避免了昂貴的和危險的原料的使用，有效的解決了產品雜質較多的問題，而且反應操作簡單，收率較高，對生產設備要求很低，非常適合工業化大生產。