伴少量新月體形成IgA腎病重復腎活檢資料分析

羅勉娜 黃志清 李尚妹 許勇芝 劉華鋒

IgA腎病是最常見的原發性腎小球疾病，約40%的患者最終可出現終末期腎衰竭。新月體形成是腎小球嚴重的病理改變，可以導致腎臟快速惡化和腎功能減退[1，2]。KDIGO指出，新月體如果>50%，伴快速腎功能減退患者建議激素聯合環磷酰胺治療。但臨床上仍有相當部分患者腎臟病理提示僅有少量新月體形成，這些患者是否需要治療？病理上是否存在可逆性改變？臨床特點和預后如何？目前尚未明確。有研究發現少量新月體形成對IgA預后無顯著影響，牛津分型也提出了新月體對腎臟預后無預測價值，因此不主張積極免疫抑制治療[3，4]。然而，Tumlin等[5]和Hotta等[6]則認為即使是少量新月體形成對IgA腎病不良預后也有影響，而對此類患者予積極免疫抑制治療，取得了良好的治療效果[7]。本研究筆者收集少量新月體形成的IgA腎病患者重復腎活檢的資料，探討積極的免疫抑制治療是否對此類患者有益。

對象與方法

1.研究對象：收集2007年1月～2017年9月在筆者醫院腎病內科中心行重復腎活檢的IgA腎病住院患者24例，其中男性9例，女性15例，患者年齡21～45歲。均符合以下條件：① 首次腎活檢病理上伴有新月體形成，計算其比例(包括細胞性和纖維性新月體的比例)，其中新月體比例在50%以下入選；②排除繼發過敏性紫癜和乙肝病毒相關性腎炎等繼發性IgA腎病；③重復腎活檢；④首次腎活檢后門診規則隨訪直至第2次腎活檢。

2.觀察指標：收集兩次腎活檢時患者完整的臨床病例資料，包括性別、年齡、血壓、血常規、血清肌酐、尿酸、甘油三酯和24h尿蛋白定量等。隨訪期間，收集患者的臨床指標、用藥方案、并發癥和血壓。腎小球濾過率用MDRD方程計算：eGFR[ml/(min·1.73m2)]=186×Scr(mg/dl)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742)。

3.腎臟病理:診斷所有病理切片均由1名腎臟病理醫生和1名腎病臨床醫生在雙盲下根據HE染色、Masson染色、PSA染色和免疫熒光染色進行評估。免疫熒光染色方面，根據系膜區IgA和C3的沉積情況按熒光強度(-)、(+)、(++)、 (+++)、(++++)對應的分數分別記為：0、0.5、1、2、3和4分。光鏡對腎小球系膜增生、小管-間質病變程度、腎小球球性硬化、腎小球節段硬化、球-囊粘連、新月體形成進行評分。系膜增生程度評分：0 分，系膜細胞和基質正常；1分，輕度系膜增生；2分，中度系膜增生；3分，重度系膜增生。小管-間質病變評分：0分，無病變；1分，病變<25%；2分，病變25%～50%；3分，病變>50%[8]。腎小球球性硬化、節段硬化、球囊粘連及新月體形成等均按病變腎小球占總腎小球比例進行評分。

4.治療方案：所有患者均使用ACEI或ARB類藥物作為基礎用藥或者降壓藥。所有患者在腎活檢之前均沒有服用過激素和任何免疫抑制劑。如表1所示，24例患者規則地接受單用低劑量潑尼松或者聯合其他免疫抑制劑治療方案。所有患者依據患者首次腎活檢時的臨床和病理表現制定個體化治療方案，該方案遵循尿蛋白越多、急性腎臟病變越突出，則免疫抑制強度越大，免疫抑制劑強度以激素用量及免疫抑制劑聯合用藥種類來體現。各種免疫抑制劑用量潑尼松首劑是0.5～1.0mg/(kg·d)，8周后按10%遞減，直至用5～10mg/d的維持量。雷公藤首劑是1.0mg/(kg·d)分3次服用，6個月后逐漸減量至20～30mg/d維持量。硫唑嘌呤首劑是1～2mg/(kg·d)，6個月后減量至25～50mg/d維持。環磷酰胺前3個月按(0.8～1.0)克/月注射，后3個月改用硫唑嘌呤1～2mg/(kg·d)口服用，之后減量至25～50mg/d維持。賽可平治療劑量2.0g/d, 分2次口服，連續服用6個月，以后改為1.5g/d連用6個月，注意其并發癥，必要時調整劑量。

結 果

1.一般資料：24例患者中男性9例，女性15例，患者年齡21～45歲，平均年齡為30.00±7.67歲。兩次腎活檢間隔時間11.0～93.5個月，平均間隔時間為28.81±20.81個月。24例IgA腎病患者首次腎活檢時發現均伴有細胞性新月體，均接受免疫抑制治療。治療方案如表1所示，有13例患者接受半量激素聯合雷公藤、硫唑嘌呤的三聯免疫抑制方案，有1例患者單用激素，1例單用雷公藤，1例單用賽可平，其余為激素聯合其他免疫抑制劑。

2.臨床指標：從表2可見，兩次腎活檢時血壓、肌酐和腎小球濾過率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。第2次活檢時血紅蛋白、血清白蛋白上升，差異有統計學意義(P<0.05)；尿酸、甘油三酯均有下降(P<0.05)。24h尿蛋白定量明顯減少(P=0.000)。

3.系膜區IgA、C3熒光強度：從表3可見，兩次腎活檢時系膜區IgA、C3熒光強度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

4.腎臟組織病理積分：從表4可見，第2次腎活檢時腎小球系膜細胞增生明顯減輕(P<0.05)，但球性硬化腎小球比例升高(P=0.000)，腎小管間質纖維化明顯加重(P<0.05)。盡管兩次腎活檢細胞性新月體比例比較，差異無統計學意義，但有降低趨勢。有12例患者在第2次腎活檢時細胞性新月體消失。節段硬化、球囊粘連和間質炎性細胞浸潤比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 24例伴新月體形成的IgA腎病患者基本資料

PDN.激素；TwHF.雷公藤；AZA.硫唑嘌呤；MMF.賽可平；CTX.環磷酰胺

表2 24例伴新月體形成的IgA腎病患者兩次活檢時臨床資料

表3 24例伴新月體形成的IgA腎病患者兩次活檢時IgA、C3熒光強度

表4 24例伴新月體形成的IgA腎病患者兩次活檢時病理積分變化

5.不良反應：隨訪期間有2例發生胃腸道反應，有2例發生上呼吸道感染，有1例出現水鈉潴留。以上經對癥處理后均好轉。未發現骨髓抑制、脫發、嚴重感染病例。

討 論

新月體形成見于各種原因導致的腎小球毛細血管壁嚴重損傷和斷裂，是一個多細胞參與、多分子啟動的過程，同時炎性因子、黏附分子及趨化因子等亦參與其形成。有報道即使伴少量或小型新月體形成的IgA腎病其發生ESRD的比例高于無新月體者[6]。Bitencourt-Dias等[9]的隨訪研究發現伴有新月體形成的IgA腎病與血肌酐升高、蛋白尿增加和發生高血壓的概率高有關，更容易進展到ESRD。筆者的研究中，經過免疫抑制治療后兩次腎活檢時患者血壓、肌酐和腎小球濾過率比較，差異無統計學意義，而24h尿蛋白定量明顯減少，差異有統計學意義。表明免疫抑制治療可降低蛋白尿，保持血壓和腎功能穩定。長期以來貧血被認為是慢性腎臟病的并發癥，近年來有研究者指出血紅蛋白水平與腎臟病理學改變及預后相關，貧血患者的病情進展及腎功能下降更快，腎組織損害更嚴重[10]。筆者也觀察到此類患者經治療后血紅蛋白升高，表明免疫抑制治療可在一定程度上改善此類患者的貧血狀態。血尿酸在IgA 腎病發展過程中的作用越來越受到人們的關注。

有研究顯示，高尿酸血癥是影響IgA腎病患者預后的獨立危險因子，IgA腎病合并高尿酸血癥的患者不良預后的危險性為血尿酸正常者的2.4倍[11～13]。筆者的研究數據表明重復腎活檢時患者血尿酸和甘油三酯都下降。總之，筆者的臨床數據表明，免疫抑制治療對伴少量新月體形成的IgA腎病患者穩定腎功能、改善貧血和減輕尿蛋白可能有益，且不良反應較少。另一方面，如表4所示，筆者的光鏡病理結果表明腎小球系膜細胞增生明顯減輕，新月體比例也有下降趨勢。有12例患者經治療后新月體完全消失。這提示了免疫抑制治療很有可能減輕腎臟急性病理改變，從而延緩腎功能進展。

但是，筆者也注意到第2次腎活檢時IgA和C3沉積并未減少，球囊粘連和間質炎性細胞浸潤未見明顯減輕，球性硬化腎小球比例反而升高，腎小管間質纖維化明顯加重，說明盡管給予患者積極免疫抑制治療，仍可存在急性病變，且慢性化程度甚至有上升趨勢。因此，即使少量新月體形成的IgA腎病患者，經過免疫抑制治療后，臨床指標改善不能等同于腎臟病理減輕，相反往往掩蓋了腎臟病理慢性進展，從而導致臨床上治療不到位或者治療過度。部分患者臨床上僅表現為無癥狀的尿檢異常，但病理上卻伴有相當比例的新月體。那么，重復腎活檢顯得尤為重要，這對患者早期診斷、選擇最佳治療方案和判斷預后意義重大。然而，目前對于IgA腎病的穿刺活檢病例選擇仍有爭議，多數建議蛋白尿≥1.0g/24h的患者進行活檢，而蛋白尿<1.0g/24h的患者只需長期隨訪。但筆者前期的研究結果提示即使蛋白尿<1.0g/24h，其病理仍存在急性病變[14]。如果不進行重復活檢，極易被漏診。

本研究不足之處在于缺乏對照組(沒有與無新月體形成IgA腎病患者進行比較)、樣本量較小、回顧性研究、免疫抑制治療方案不統一和研究周期短。因此，此類患者的免疫抑制治療方案仍有待于進一步研究。

綜上所述，即使IgA腎病伴少量新月體形成也要盡早干預。免疫抑制治療在短期內能明顯減少尿蛋白、穩定腎功能和減輕腎臟急性病變，且不良反應較少。然而，最佳的治療方案仍有待于進一步明確，必要時還要重復腎活檢調整治療方案。