經術前治療轉化低位直腸間質瘤一例

李祥生 陳江鴻 馬丹

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。基于腫瘤最大徑、核分裂象計數、腫瘤部位和腫瘤破裂這四個指標對GIST的生物學行為進行判斷，將GIST的危險等級劃分為極低、低、中和高四個等級［1］。GIST累及直腸少見，僅占直腸惡性腫瘤的0.1%，但危險等級較高，且總體預后不良。本文報道陸軍軍醫大學新橋醫院普通外科收治的高危直腸間質瘤1例，分享其病情及治療過程，為提高臨床醫生對直腸間質瘤的治療提供參考。

一、病例資料

患者女性，49歲，因“肛門墜脹不適6個月”于2017年8月22日首次入院。患者入院6個月前無明顯誘因而出現肛門墜脹不適，伴里急后重，大便次數增多，由之前每日1次，增加為最多每日20次左右。大便成形、質軟，變細、變形。無便血、黑便。無腹痛、腹脹不適。無膿性便、果醬樣便、腹瀉、惡心、嘔吐等不適。直腸指診：肛門括約肌緊張度正常，腫塊位于距肛門1.5至7.0 cm處，胸膝位7至11點鐘方向可及，表面光滑、形態不規則，邊界清楚，質硬，活動度可，退出指套未見血染，與陰道壁關系較為密切。腸鏡及超聲內鏡檢查提示：“于直腸見一半球形黏膜隆起，EUS探查提示固有肌層低回聲團塊影，大小約29.4 mm×34.7 mm，并可見分隔，多普勒掃查未見明顯血流信號。病變部分侵及黏膜下層，部分向腔外生長”。見圖1。腹部CT提示：“直腸左前壁見軟組織腫塊影，最大層面大小46 mm×37 mm，平掃密度較均勻，CT值約40 Hu，動脈期病灶內見增多細小血管影，增強三期CT值分別約65 Hu、63 Hu、61 Hu。考慮可能直腸左前間質瘤”。MRI提示：“直腸下段左前壁見團塊狀長T1長T2信號影，信號較均勻，大小約4.56 cm×3.5 cm，邊界較清楚，距離肛管約1.1 cm，考慮可能間質瘤”。穿刺活檢病理提示：“（直腸）梭形細胞腫瘤，結合部位、形態學及免疫表型支持胃腸道間質瘤”，見圖1。腫瘤細胞免疫組化：“CD34（＋）、CD117（＋）、DOG 1（＋）、S-100（-）、SOX10（-）、Desmin（-）、SMA（-）、H-caldesmon（＋）、Ki-67（5-10%＋）、HMB45（-）。危險度分級：高”。基因檢測報告：“c-kit外顯子11缺失突變、外顯子9突變、Met外顯子14突變”。

經相關科室進行多學科聯合會診后認為腫瘤位于低位直腸，與肛門括約肌及陰道壁關系密切，若直接手術極有可能行腸造口術，并對陰道壁及肛門括約肌功能造成損傷，影響患者生存質量。決定給予甲磺酸伊馬替尼術前治療。于2017年9月2日～2017年12月1日行口服甲磺酸伊馬替尼（瑞士諾華）：400 mg口服，1次/日。2017年12月8日來本院就診，復查腹部CT報告：“直腸左前壁可見軟組織密度影，大小約22 mm×27 mm，與2017年8月27日片比較，病變較前縮小、強化程度降低，余變化不大”，見圖2。腹部MRI提示：“直腸下段左前壁見結節狀長T1、長T2信號影，信號較均勻，邊界較清，大小約2.8 cm×2.1 cm，其下緣距離肛管下緣約2.0 cm，與2017年8月31日比較病灶較前有明顯縮小”，見圖2。

再次經多學科聯合會診，認為腫塊經口服甲磺酸伊馬替尼后明顯縮小，已經具備局部切除條件，可避免腸造口術，可以手術。于2017年12月3日在全麻下行經肛直腸腫瘤切除術，手術過程順利，術中出血約10 mL、手術時間20 min。見圖3。術后無明顯肛門墜脹、里急后重感，每日排便約1次。術后病理報告：“CD34（＋）、CD117（＋）、DOG 1（弱＋）、S-100（-）、Desmin（-）、SMA（-）、Ki-67（1%＋）。直腸黏膜下間質瘤伴退行性改變，切緣無腫瘤。危險度分級：低”。

術后繼續口服甲磺酸伊馬替尼（瑞士諾華）：400 mg 1次/日。隨訪至今已7個月余，患者現無明顯肛門墜脹、里急后重感，每日排便1次。直腸指檢及腹部磁共振檢查未見復發。

二、討論

對于低位直腸間質瘤的治療，其重要治療目的在于是否能行保肛手術。術前治療能大大提高低位直腸間質瘤患者的保肛率［2］。在 NCCN［3］、ESMO［4］及 CSCO［5］治療指南中，術前治療的適應證描述為：術前評估無法達到R0切除的患者；雖可完整切除腫瘤但手術風險較大，或特殊部位的腫瘤（如食管胃結合部、十二指腸、低位直腸等），手術易損害重要器官的功能。各指南中關于GIST術前治療的適應證描述反映了臨床意義的不同點，但都體現了術前治療的重要性。

圖1 治療前相關檢查。1A：內鏡檢查；1B：超聲內鏡檢查；1C：直腸腫物病理切片（HE染色、蘇木紫染色×400）

圖2 治療前后影像學對比。2A：腹盆CT對比；2B：腹盆MRI對比

甲磺酸伊馬替尼是一種c-kit及PDGFR-α受體絡氨酸激酶抑制劑，目前作為不可切除或轉移性GIST治療的一線藥物，也是中高危GIST患者的術后輔助治療藥物［6］。約50%的轉移性GIST患者在接受伊馬替尼治療后腫瘤體積明顯縮小［7］。因此，有研究將伊馬替尼用于術前“新輔助”治療，其安全性及有效性均已得到了驗證［2］。但伊馬替尼術前應用于直腸間質瘤的研究除個別個案報道外鮮有臨床研究報道。

目前關于GIST術前治療的持續時間及手術時機仍存在廣泛爭議。各指南中關于術前治療時長的推薦也存在差異。NCCN指南［3］中推薦“＞6個月或最大反應時”；ESMO指南［4］中推薦“6～12個月或最大反應時”。中國專家共識的推薦則由2011年版的“6個月適宜”轉變為2017年版的“6～12個月”。皆因GIST基因突變類型多樣，對伊馬替尼敏感性差異很大，且在治療過程中可能發生繼發突變。因此，各指南均推薦術前治療的持續時間應以達到藥物治療最大反應為標準。盲目延長伊馬替尼術前治療時間極有可能導致耐藥，進而錯失最佳的手術時機［8］。對于初始可切除的局部進展期GIST，術前治療時間以12個月內為宜。手術時機的另一個判斷標準是術前治療達到藥物最大反應時點，判斷方法多采用CT/MRI掃描，如果連續增強CT或MRI掃描提示腫瘤無緩解，即認為達到最大反應時間，此時如有手術機會應盡早進行手術切除［9］。

圖3 經肛直腸腫瘤切除術。3A：沿腫瘤表面切開黏膜；3B：游離腫瘤周圍組織；3C：縫扎離斷腫瘤根部；3D：間斷全層縫合黏膜；3E：術后外觀；3F：標本

手術一直是直腸間質瘤最有效的治療方法。根據NIH提出的間質瘤惡性危險分級采取不同手術方式是非常合理的選擇。對于間質瘤的手術治療應遵循完整切除原則和保留功能原則，給予“辯證的治療”［10］。行根治性手術的同時要盡可能的保留患者肛門括約肌的功能。胃腸間質瘤規范化外科治療專家共識（2015）指出手術基本原則為：“手術應完整切除腫瘤，保證切緣組織學陰性。不推薦常規行淋巴結清掃。術中應避免腫瘤破裂和注意保護腫瘤假性包膜完整［11］”。在部分直腸間質瘤相對較小、惡性程度低、外生性生長的直腸間質瘤中，鏡下切緣陰性（R0）切除是很容易做到的；對于腫瘤巨大、距齒狀線較近、經術前治療后腫瘤未減小的患者，可行直腸癌擴大根治術。對于直腸間質瘤來說大體標本下1.0 cm的切緣是足夠的，如果考慮到0.5 cm左右的潛在鏡下的陽性可能以及局部的標本回縮，可以將部分大體切緣延長到1.5 cm～2.0 cm［12］。關于淋巴結清掃，GIST的淋巴結轉移率很低，大概只有6%左右［13］，對于那些腫瘤較大，惡性度較高，血供豐富的直腸間質瘤患者，應行選擇性的淋巴結清掃。

本例患者病變位于低位于直腸，距肛門較近，體積較大，與肛門括約肌及陰道壁關系密切，若直接手術極有可能行腸造口術，并對相鄰臟器功能造成損傷，影響患者術后生存質量。經口服甲磺酸伊馬替尼后腫瘤體積明顯縮小，手術范圍縮小，避免了腸造口可能，保護了鄰近臟器的功能，治療是成功的。直腸間質瘤是一種治療相對復雜、復發率較高的疾病，但目前尚無標準的治療方案。從此病例結果來看，術前伊馬替尼治療聯合局部切除是治療低位直腸間質瘤有效、安全的策略。