結直腸癌肺轉移患者臨床特征及預后影響因素分析
——基于SEER數據庫的回顧性研究

程志遠 王俊男 閆楓尚 徐子恒 徐拯 辛誠 樓征

結直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率與病死率均居全球惡性腫瘤的第3位［1］，每年新發病例數100～200萬并導致約60萬人死亡［2］。大多數結直腸癌患者早期癥狀不顯著，在出現癥狀初次就診時已處于中晚期乃至已發生腫瘤的器官轉移，使得臨床治療和控制惡化極為困難［3-4］。有研究發現，肺是結直腸癌轉移第2位好發部位，僅次于肝臟，將近10%的結直腸癌患者將發生肺部轉移［5］。目前，各臨床因素對結直腸癌肺轉移患者的預后產生何種影響還不明確。本研究回顧性分析SEER（Surveillance,Epidemiology，and End Results）數據庫2010至2013年初診發生器官轉移的結直腸癌患者的臨床資料，分析發生肺轉移者的臨床特征，并探討預后相關因素，為臨床診療結直腸癌肺轉移及其預防提供證據支持。

資料與方法

一、資料來源

SEER（Surveillance，Epidemiology, and End Results）數據庫全稱為美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫，該數據庫詳細登記記錄了美國部分州縣1973年以來上百萬名患者的發病、治療、病理及預后等信息［6］。本研究中病例的納入標準為：（1）病理診斷為結腸癌或直腸癌；（2）診斷年齡≥18歲；（3）確診年份為2010年至2013年；（4）初診時明確發生骨、肺、肝、腦等器官轉移情況；（5）腫瘤類型、分化程度、臨床分期（AJCC 7th edition）及病理資料等信息完整；（6）隨訪及預后信息完整（隨訪截止至2013年12月）。排除標準為：（1）多原發癌；（2）一個月內死亡。

二、因素分析

為得出結直腸癌患者發生肺轉移的影響因素，對資料中以下臨床特征進行分析：診斷年齡、種族、性別、原發部位、組織學分級、Tumor分期（AJCC 7th edition）、Node分 期（AJCC 7th edition） 及CEA（Carcinoembryonic Antigen）。衡量肺轉移患者的預后情況時，將原發灶手術、放療情況、淋巴結清掃等干預信息、神經周圍浸潤、淋巴結檢出數等病理信息以及其他器官轉移等因素也進行納入。

三、統計學分析

應用Excel 2016軟件對資料進行整理，通過SPSS 21.0軟件及X-tile軟件進行統計分析。根據發生肺轉移與否，將收集的病例分為肺轉移組與非肺轉移組。分析影響結直腸癌肺轉移發生的臨床病理因素，采用卡方檢驗比較兩組各因素的差異是否有統計學意義；對于結果有統計學意義的單個因素，納入二元邏輯回歸模型中進行分析，得到影響肺轉移發生的獨立危險因素。

預后分析中，OS（overall survival）生存曲線通過Kaplan-Meier法繪制，因素間差異通過Logrank檢驗計算。對于連續性變量（年齡）的檢驗，通過X-tile軟件獲得最佳截斷值（Cut-off point）后進行。將單因素分析有意義的變量引入Cox比例風險模型進行多因素分析，得出影響乳腺癌肝轉移患者預后的獨立因素。相關統計分析中，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、本研究所納入患者的轉移特征

本研究因素分析共納入結直腸癌肺轉移患者4 202例。其中肺轉移組有894例（21.3%），非肺轉移組有3 308例（78.7%）?；颊叩木唧w器官轉移情況分布如表1。預后分析中納入894例患者，其中位隨訪時間為22個月，隨訪最短為1個月，最長為47個月。

表1 所納入患者的轉移特征

二、結直腸癌肺轉移的影響因素分析

卡方檢驗結果顯示，在肺轉移組和非肺轉移組中差異有統計學意義的因素包括：種族（χ2=10.555,P=0.005）、性別（χ2=5.106,P=0.024）、原發部位（χ2=26.689,P＜ 0.001）、T分 期（χ2=16.042,P=0.001）及N分期（χ2=6.943,P=0.031）。而診斷年齡、組織學分級及CEA水平對肺轉移發生與否差異無統計學意義（表2）。卡方檢驗中差異有統計學意義的因素被納入二元邏輯回歸模型中進行分析，結果顯示，種族、性別、原發部位及N分期分別為肺轉移發生的獨立影響因素（表3）。

三、結直腸癌肺轉移的預后分析

894例結直腸癌肺轉移患者的中位生存時間為11個月，1年生存率為65.2%，3年生存率為24.4%。各臨床病理因素的單因素生存分析結果顯示：診斷年齡（χ2=20.852，P＜0.001；最佳截斷值為60歲）、原發部位（χ2=23.206，P＜0.001）、組織學分級（χ2=33.105，P＜0.001）、T分期（χ2=10.467，P=0.016）、N分期（χ2=18.057，P＜0.001）、放療情況（χ2=11.873，P＜0.003）、CEA（χ2=28.045，P＜ 0.001）、淋巴結檢出數（χ2=40.418，P＜0.001）及其他器官轉移（χ2=12.262，P＜0.001）對肺轉移患者生存情況有顯著影響，差異有統計學意義（表4），各生存曲線見圖1。而種族、性別、原發灶手術、淋巴結清掃及神經周圍浸潤等因素與預后無相關性。

表2 結直腸癌肺轉移與臨床病理因素的關系［例（%）］

表3 結直腸癌肺轉移的二元邏輯回歸分析結果

將單因素分析有意義的因素引入Cox比例風險模型進行多因素分析。結果顯示：診斷年齡（HR：1.631，95%CI：1.344～1.980，P＜0.001）、組織學分級（HR：1.405，95%CI：1.194～1.652，P＜ 0.001）、N分期（HR：1.253，95%CI：1.111～1.414，P＜0.001）、CEA（HR：1.744，95%CI：1.306～2.330，P＜0.001）、淋巴結檢出數（HR：1.764，95%CI：1.408～2.208，P＜0.001）及其他器官轉移（HR：1.980，95%CI：1.578～2.483，P＜0.001）是結直腸癌肺轉移患者預后的獨立影響因素（表5）。

表4 結直腸癌肺轉移預后的單因素分析結果

續表

圖1 結直腸癌肺轉移患者各臨床病理因素與預后的生存曲線圖。1A：診斷年齡；1B：原發部位；1C：組織學分級；1D：T分期；1E：N分期；1F：放療情況；1G：CEA；1H：淋巴結檢出數；1I：其他器官轉移

表5 結直腸癌肺轉移預后的多元COX分析結果

討 論

結直腸癌患者最常發生轉移的器官是肝，其次是肺，目前針對結直腸癌肝轉移已有大量研究，而肺轉移正逐漸成為國內外研究熱點［7-9］。在本研究中，肺轉移的患者占初診發生器官轉移的結直腸癌患者的21.3%，次于發生肝轉移者（90.7%），高于骨轉移（4.0%）及腦轉移者（1.0%）。這一數據與現有報道近似［10-11］。本研究發現種族為影響肺轉移發生的獨立危險因素，相較于在美國的白種人和黑種人，包括印第安人，亞裔及太平洋島民在內的其他種族有著較高的肺轉移發生率。種族因素已明確為諸多癌癥發生轉移的危險因素，包括前列腺癌［12］，胃癌［13］等，在結直腸癌中，也有研究表示不同種族中轉移性結直腸癌遠期存活率有較大差異［14］。然而，目前并無研究報道種族因素對結直腸癌肺轉移發生產生明顯影響。本研究認為，結果中的肺轉移發生率差異可能與不同種族人群的基因差異、社會環境及生活習慣等情況有關。對此，未來應擴展研究范圍，納入其他地區的不同種族的肺轉移患者進行統計分析，并且尚需基礎科學研究的有效判別。

另外，本研究發現女性結直腸癌患者的肺轉移風險顯著高于男性患者。這一結論與個別小樣本研究結果相悖［15］。近年來，由于易接觸粉塵及烹調油煙等易患因素，女性的肺癌發生率持續升高［16］?？赏茰y來源于消化道的肺轉移癌也有類似趨勢。原發部位也會對肺轉移發生的風險產生影響，結果顯示直腸癌發生肺轉移的概率較結腸癌大。這可能為直腸癌轉移途徑是經直腸靜脈通過椎骨從而流入下腔靜脈，較迅速到達肺所致［17］。此外，研究發現隨著N分期升高，肺轉移的發生概率降低，可能由于有較大范圍淋巴結轉移者更易出現首發肝轉移［18］，而非肺轉移所致。

在結直腸癌肺轉移的預后分析中，本研究得出患者整體遠期生存情況較差，與國內相關報道近似［19-20］，表明國內結直腸癌肺轉移的診療態勢與美國等發達國家同樣不甚樂觀。研究結果中，診斷年齡較大、組織學分級較高、N分期較高、CEA水平較高、陽性淋巴結檢出數較多及伴隨其他器官轉移者預后較差。年齡作為影響人體狀況和治療耐受的重要因素，對于預后有顯著影響。本研究中，通過大樣本量數據的分析，得出評價年齡對結直腸癌肺轉移預后產生影響的最佳截斷值為60歲，這一結論可為臨床診治預防和進一步臨床研究提供參考。組織學分級及CEA水平一定程度上代表了腫瘤的分化程度和惡性程度，其兩者水平越高，則表明腫瘤分化程度越低；其惡性程度越高，侵襲能力越強，患者預后則越差［19］。而N分期較高、陽性淋巴結檢出數較多及伴隨其他器官轉移等情況往往表明腫瘤臨床進展較快，難以控制，導致生存率隨之顯著降低。另外，原發灶手術情況及放療情況等因素未對生存率有顯著影響。對于結直腸癌患者，規范化的手術治療及放射治療等顯然是控制腫瘤復發及轉移，提高生存率的必要手段［21］。而在本研究結論中，此兩種臨床干預措施并未對遠期生存產生明顯有益的影響。這與本研究納入的患者皆為初診即發生肺轉移者有關。此結果提示，對于極早期發生肺轉移的結直腸癌患者，手術及放療所能產生的生存獲益尚需進一步有效評價。

結直腸癌肺轉移是極為復雜的病理過程，其中涉及諸多機制和影響因素。本研究僅限于部分相關臨床病理因素進行探討。由于SEER數據庫的資料不夠全面，本研究對于部分腫瘤標志物，原發灶術式、化療情況及轉移灶治療等重要臨床資料未能詳細評價，易導致部分偏倚。本課題組將持續詳盡收集資料，日后進行進一步補充和探討。