維生素D受體基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

李明 李寧寧

【摘要】 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其終末階段是骨質(zhì)疏松性骨折。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和疾病遺傳學(xué)的深入研究，骨質(zhì)疏松癥相關(guān)基因的多態(tài)性成為目前研究的熱點(diǎn)。維生素D受體基因是目前研究最多也是最有爭議的基因。在復(fù)習(xí)大量相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，該文就維生素D受體基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松癥;基因;多態(tài)性;維生素D受體基因

中圖分類號：R693+4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.002

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種常見且復(fù)雜的全身性代謝性骨骼疾病，主要發(fā)生在老年人群。OP的發(fā)病機(jī)制主要是成骨細(xì)胞（osteoblast，OB）骨形成和破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）骨吸收不平衡，使骨量減少和（或）骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、骨強(qiáng)度下降，極易發(fā)生病理性骨折。為了保持骨形成和吸收的動(dòng)態(tài)平衡，OB、OC的激活、分化和凋亡等環(huán)節(jié)必須被嚴(yán)格調(diào)控，而這些環(huán)節(jié)常伴隨著基因表達(dá)的深刻變化。流行病學(xué)研究[1]表明，骨密度（bone mineral density，BMD）的遺傳率在60%～80%，骨質(zhì)疏松性骨折的遺傳率在25%～68%。復(fù)雜的骨表型高度遺傳，因此要想了解OP病因需要綜合其性狀進(jìn)行遺傳分析。隨著分子生物學(xué)和疾病遺傳學(xué)的發(fā)展，迄今為止已發(fā)現(xiàn)100多種與OP相關(guān)的基因，如維生素D受體基因（vitamin D receptor gene，VDRG）、雌激素受體基因、Ⅰ型膠原基因、載脂蛋白E基因、sox4基因、降鈣素受體基因等，其中VDRG是目前研究最多也是最有爭議的基因。本文旨在對近些年VDRG多態(tài)性與OP相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D受體

維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）是一種核激素受體配體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，其下游靶點(diǎn)主要參與鈣磷代謝的調(diào)節(jié)。VDR由VDRG表達(dá)，主要存在于OB、OC、骨髓干細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、甲狀旁腺細(xì)胞等。1，25-（OH）2D3是體內(nèi)維生素D（vitamin D，VD）重要的活性形式之一，其與不同靶細(xì)胞上的VDR結(jié)合后通過基因途徑發(fā)揮不同的作用。

OB上的VDR可促進(jìn)骨橋蛋白、骨鈣素的合成，促使OB分泌骨生長因子，參與骨形成和礦化等;骨髓干細(xì)胞上的VDR促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為OC，參與免疫調(diào)節(jié)作用;小腸上皮細(xì)胞上的VDR誘導(dǎo)合成鈣結(jié)合蛋白，增加Ca2+-ATP酶活性，促進(jìn)腸道鈣、磷、鎂的吸收;甲狀旁腺細(xì)胞上的VDR直接抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生、抑制甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）基因轉(zhuǎn)錄、抑制PTH合成和釋放，VDR對骨代謝起著雙向調(diào)節(jié)作用，使之處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[2]。

2 VDRG多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥

VDRG位于12q13.11，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成，編碼VDR。VDRG上有超過60個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)，不同的SNP位點(diǎn)可能導(dǎo)致mRNA穩(wěn)定性和VDR結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。基因多態(tài)性決定了個(gè)體遺傳的差異性。目前VDRG多態(tài)性研究多采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）和限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）分析技術(shù)測定VDRG的SNP位點(diǎn)基因型。常用的限制性內(nèi)切酶有ApaI、FokI、Cdx2、TaqI和BsmI等，這些酶常被用來命名相應(yīng)的多態(tài)性位點(diǎn)。

骨強(qiáng)度主要由骨質(zhì)量和骨量兩方面決定，由于臨床上沒有評價(jià)骨質(zhì)量的有效方法，因此常用BMD測定代替骨量檢測來診斷OP。BMD以及各種骨代謝指標(biāo)的變化與OP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此通過研究VDRG多態(tài)性與BMD和（或）骨代謝指標(biāo)的關(guān)系，就可以間接推斷VDRG多態(tài)性與OP的相關(guān)性。1988年，Hughes等[3]首次證實(shí)，VDRG突變與Ⅱ型抗維生素D佝僂病相關(guān)。1992年，Morrison等[4]首次研究了澳大利亞高加索人種VDRG BsmI、EcoRV和ApaI位點(diǎn)多態(tài)性與BMD的相關(guān)性，其發(fā)現(xiàn)在91名受試者中BsmI BB基因型的骨鈣素水平顯著高于bb基因型，認(rèn)為BsmI多態(tài)性是骨轉(zhuǎn)換物和BMD多樣性的預(yù)測因素。此后國內(nèi)外學(xué)者針對VDRG進(jìn)行了廣泛的研究。

2.1 ApaI位點(diǎn)多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥

VDRG ApaI位點(diǎn)位于VDRG 3端。Wu等[5]對大連市漢族人群病例對照研究發(fā)現(xiàn)，ApaI AA基因型者各部位BMD均高于Aa和aa基因型，aa基因型者BMD顯著降低，認(rèn)為ApaI多態(tài)性與漢族人群OP有相關(guān)性，但是未發(fā)現(xiàn)其與骨質(zhì)疏松性骨折顯著相關(guān)。董佑紅等[6]薈萃分析表明，ApaI多態(tài)性與中國人OP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，A等位基因攜帶者發(fā)生OP的可能性較小。另一項(xiàng)薈萃分析[7]則發(fā)現(xiàn)ApaI多態(tài)性與中國人OP無相關(guān)性。Yoldemir等[8]對土耳其絕經(jīng)前、后婦女進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，兩組不同ApaI基因型婦女的BMD均無明顯差異，認(rèn)為ApaI多態(tài)性對絕經(jīng)后婦女BMD無顯著影響。伊朗[9]、印度[10]等學(xué)者研究本國絕經(jīng)后婦女同樣未發(fā)現(xiàn)ApaI多態(tài)性與BMD有顯著相關(guān)性。近期Marozik等[11]對白俄羅斯和立陶宛絕經(jīng)后婦女研究顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO）組攜帶ApaI CC基因型（36.9%）顯著高于正常對照組（22.1%），對照組攜帶ApaI A等位基因的概率（56.4%）高于PMO組（40.6%），認(rèn)為CC基因型與PMO風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。Uitterlinden等[12]對歐洲9個(gè)研究小組共26 242名參與者進(jìn)行前瞻性多中心大規(guī)模關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何VDRG基因型與高加索人種腰椎骨密度（lumbar bone mineral density，LBMD）、股骨頸骨密度（femoral neck bone mineral density，F(xiàn)NBMD）及骨質(zhì)疏松性骨折有顯著相關(guān)性。墨西哥學(xué)者[13]的研究得出類似結(jié)論。同時(shí)國內(nèi)有薈萃分析[14]研究也未發(fā)現(xiàn)ApaI多態(tài)性對亞洲絕經(jīng)后婦女BMD有顯著影響。

2.2 FokI位點(diǎn)多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥

VDRG FokI位點(diǎn)位于VDRG第2外顯子，此位點(diǎn)是已知VDRG中唯一可改變氨基酸序列長度的位點(diǎn)，當(dāng)FokI位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，可導(dǎo)致翻譯出的蛋白質(zhì)氨基酸數(shù)目減少。吳昌新等[15]對海南省黎族老人的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶FokI Ff、ff基因型的受試者患OP的風(fēng)險(xiǎn)分別是攜帶FF基因型者的1.13、1.64倍，認(rèn)為FokI多態(tài)性與OP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。相反，伊朗學(xué)者[16]研究本國絕經(jīng)后婦女發(fā)現(xiàn)，ff基因型者BMD均比其他基因型高，攜帶ff基因型者發(fā)生OP的概率是其他基因型的87%，認(rèn)為FokI多態(tài)性與PMO顯著相關(guān)，而在男性和絕經(jīng)前婦女中則未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。Zhang等[14]對亞洲絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，f等位基因與LBMD降低顯著相關(guān)，認(rèn)為FokI多態(tài)性與亞洲絕經(jīng)后婦女OP有關(guān)。多項(xiàng)針對高加索人的薈萃分析[14，17]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI多態(tài)性與高加索絕經(jīng)后婦女BMD、骨質(zhì)疏松性骨折均無顯著相關(guān)性。

2.3 Cdx2位點(diǎn)多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥

VDRG Cdx2位點(diǎn)位于VDRG 5端啟動(dòng)子區(qū)。目前研究認(rèn)為此位點(diǎn)是VDRG在小腸細(xì)胞中表達(dá)的關(guān)鍵決定因素，與VDR的激活和鈣吸收相關(guān)。Arai等[18]研究后發(fā)現(xiàn)攜帶Cdx2 G等位基因的VDRG啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性是攜帶Cdx2 A等位基因啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性的70%;經(jīng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，日本絕經(jīng)后婦女中GG、AG基因型受試者的LBMD較AA基因型者分別降低23%和20%，提示Cdx2多態(tài)性與日本絕經(jīng)后婦女BMD相關(guān)，在絕經(jīng)前婦女中則未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。而腸道對VD的耐藥性與雌激素缺乏相關(guān)，雌激素替代治療可逆轉(zhuǎn)VD抵抗，這可能是雌激素抗OP的主要機(jī)制之一。因此絕經(jīng)前雌激素的作用可能掩蓋了Cdx2多態(tài)性對BMD的作用。

Mencej-Bedrac等[19]對斯洛文尼亞女性研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前婦女中Cdx2多態(tài)性與FNBMD和全髖骨密度（total hip bone mineral density，THBMD）相關(guān)，PMO組婦女Cdx2多態(tài)性與FNBMD相關(guān)，非OP組則沒有發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性。此結(jié)論與Arai等[18]的研究結(jié)果有很大相似性。考慮前者絕經(jīng)前婦女人數(shù)（57例）約為絕經(jīng)后兩組婦女人數(shù)（PMO組、非OP組各239例、228例）的1/4，因此若增加絕經(jīng)前受試者數(shù)量，絕經(jīng)前婦女Cdx2多態(tài)性與BMD的關(guān)系可能會(huì)有不同;非OP組未發(fā)現(xiàn)Cdx2多態(tài)性與FNBMD相關(guān)，考慮可能與非OP組雌激素水平較高有關(guān)。烏克蘭學(xué)者[20]對本國絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，對照組Cdx2主要基因型AA是PMO組的2.9倍，而PMO組中次要基因型GG則是對照組的5.4倍，并且次等位基因G的存在與PTH、磷、鎂、堿性磷酸酶活性增加有關(guān)，與睪酮、孕酮、血鈣水平降低有關(guān)。Zhang等[14]薈萃分析未發(fā)現(xiàn)高加索人、亞洲人Cdx2基因型與PMO婦女BMD有顯著相關(guān)性。

2.4 TaqI位點(diǎn)多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥

VDRG TaqI位于VDRG 3端。Ahmad等[10]對北印度絕經(jīng)后婦女進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，TT基因型婦女腰椎、髖部的平均BMD顯著降低，PMO組TT基因型和T等位基因頻率較對照組顯著增高，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伊朗學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)本國45歲以上女性TaqI多態(tài)性與FNBMD顯著相關(guān)，與LBMD無關(guān)，TT基因型者FNBMD最低。烏克蘭研究人員[20]發(fā)現(xiàn)TaqI多態(tài)性與本國PMO婦女相關(guān)，其中對照組TaqI主要基因型CC是PMO組的3.4倍，而PMO組的次要基因型TT是對照組的3.4倍，CC基因型攜帶者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低82%，TT基因型者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5.4倍。土耳其學(xué)者[8]對本國絕經(jīng)后婦女研究后未發(fā)現(xiàn)TaqI多態(tài)性與OP相關(guān)。國內(nèi)幾項(xiàng)薈萃分析[14，17]發(fā)現(xiàn)TaqI多態(tài)性與高加索人BMD或骨質(zhì)疏松性骨折無關(guān)。

2.5 BsmI位點(diǎn)多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥

VDRG BsmI位于VDRG 3端，參與調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性。Pedrera-Canal等[21]對接受抗OP治療的456例西班牙PMO婦女進(jìn)行了長達(dá)5年的隊(duì)列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)指骨定量超聲測量值變化與BsmI基因型無顯著相關(guān)性，即BsmI多態(tài)性對受試者骨量變化無顯著影響。伊朗學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)本國中老年女性BsmI多態(tài)性與FNBMD顯著相關(guān)，與LBMD無關(guān)，且BsmI bb基因型攜帶者FNBMD最低。有薈萃分析[7]表明BsmI多態(tài)性與中國人OP無相關(guān)性;同時(shí)有研究[17]顯示BsmI多態(tài)性與高加索絕經(jīng)后女性BMD或骨質(zhì)疏松性骨折無關(guān)。而Zhang等[14]薈萃分析發(fā)現(xiàn)BsmI多態(tài)性與亞洲人PMO發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但另一項(xiàng)薈萃分析[6]則得出相反結(jié)論。

3 單倍型與骨質(zhì)疏松癥

近期Marozik等[11]對白俄羅斯和立陶宛絕經(jīng)后婦女的研究發(fā)現(xiàn)，PMO組和對照組ApaI（A/C）、BsmI（A/G）和TaqI（T/C）位點(diǎn)SNP基因型和等位基因頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)三個(gè)位點(diǎn)存在較強(qiáng)的連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD），D值接近1，P=0.01，這表明這些SNP位點(diǎn)傾向于聯(lián)合遺傳的可能。PMO組和對照組中最常見的兩個(gè)單倍型組合依次為A-A-T（36.8%）和C-G-C（32.4%），這與意大利[22]女性的單倍型組合頻率非常接近。A-A-T單倍型在對照組（46%）顯著高于PMO組（26.7%），C-G-C單倍型在PMO組（43.2%）顯著高于對照組（237%），其他單倍型在兩組中則無顯著差異。

4 總結(jié)與展望

綜上，對不同種族甚至對同一地區(qū)人群的研究尚未得出一致的結(jié)論，綜合分析考慮與以下因素有關(guān)：種族和生存環(huán)境差異、其他基因或相同基因不同SNP位點(diǎn)的影響、受試者更年期狀況差異、樣本入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)差異、樣本量不足以及實(shí)驗(yàn)室條件差異等。另外，一般研究常將位于相近區(qū)域的SNP位點(diǎn)（如ApaI、TaqI和BsmI位點(diǎn)）分開研究，較少嘗試將其聯(lián)合進(jìn)行單倍型研究。對于不同學(xué)者薈萃分析結(jié)果的差異，考慮有以下影響因素：臨床研究組因各種影響因素導(dǎo)致研究結(jié)果差異;臨床研究組的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)可能不完整;將相關(guān)數(shù)據(jù)納入薈萃分析的標(biāo)準(zhǔn)存在差異;不同研究中原始數(shù)據(jù)的組合可能對基因型的合并、分配產(chǎn)生影響。

目前進(jìn)行有限樣本的單獨(dú)研究意義可能已經(jīng)不大，考慮需要國內(nèi)甚至多國合作采取大樣本、大數(shù)據(jù)研究，而且有必要聯(lián)合統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，制定統(tǒng)一研究標(biāo)準(zhǔn)，盡可能將混雜因素影響降至最低，同時(shí)有必要擴(kuò)大候選基因研究范疇，開展SNP連鎖不平衡及單倍型研究。骨科每年收治大量骨質(zhì)疏松性骨折的老年患者，作為一個(gè)不斷增長的、全球性的骨骼健康問題，OP給患者、家庭和社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，并以非常快的速度逼近老齡社會(huì)，因此，進(jìn)行OP相關(guān)基因研究及分子途徑的鑒定具有重要的意義，這不僅有助于從基因水平篩選可能患病的高危人群，早期給予有效防治，降低疾病成本，也為開發(fā)新的治療策略提供基礎(chǔ)，給患者和國家?guī)硪嫣帯?/p>

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-02-22 修回日期：2019-03-02）

（編輯：潘明志）